Forskare vid Hokkaido University har utvecklat en ny katalytisk metod för att generera ketylradikaler från alkylketoner, vilket löser en långvarig utmaning inom organisk kemi. Med ett beräkningsverktyg för screening identifierade teamet en effektiv ligand som förhindrar oönskad elektronöverföring, vilket möjliggör renare och mer pålitliga reaktioner. Detta genombrott underlättar syntes av naturliga produkter och läkemedelsutveckling.
Kemister har länge sökt sätt att utnyttja ketoner för att bilda kemiska bindningar, givet deras förekomst i organiska molekyler. Ett särskilt envis hinder har varit enelektronreduktion av ketoner för att producera ketylradikaler, som är nyckelntermediärer i syntes av naturliga produkter och farmaceutisk forskning. Medan metoder finns för arylketoner har alkylketoner – vanligare men svårare att reducera – motstått liknande framgång.
Ett team av organiska och beräkningskemister vid WPI-ICReDD-institutet på Hokkaido University tog sig an detta med en fotoexalterad palladiumkatalysstrategi. Deras arbete, publicerat i Journal of the American Chemical Society, visar hur ljusaktiverade palladiumkatalysatorer, paret med specifika fosfinligander, nu kan driva transformationer av alkylketoner.
I tidigare studier fungerade samma palladiumsystem för arylketoner men misslyckades för alkyl. Data visade att alkylketylradikaler bildades ögonblickligen, bara för att genomgå bakåt elektronöverföring (BET) till palladium, vilket återställde materialet oförändrat. För att hitta en lösning använde forskarna metoden Virtual Ligand-Assisted Screening (VLAS), utvecklad av biträdande professor Wataru Matsuoka och professor Satoshi Maeda.
VLAS analyserade 38 fosfinligander och genererade en värmekarta över deras elektroniska och steriska egenskaper för att förutsäga reaktivitet. Detta vägledde labbtester på tre kandidater, där tris(4-metoxifenyl)fosfin (P(p-OMe-C6H4)3), märkt L4, visade sig mest effektiv. Den hämmade BET och möjliggjorde stabil ketylradikalbildning och högavkastande reaktioner.
Författarna, inklusive Kosaku Tanaka, Ren Yamada och Tsuyoshi Mita, noterar att detta tillvägagångssätt ger ett tillgängligt verktyg för kemister och belyser VLAS roll i att påskynda reaktionsoptimering. Studien publiceras i volym 147, häfte 43, med DOI: 10.1021/jacs.5c13115.