Des scientifiques du Texas A&M University Health Science Center ont découvert que l'ARN forme des hubs semblables à des gouttelettes dans le carcinome rénal à translocation, activant les gènes tumoraux. En développant un interrupteur moléculaire pour dissoudre ces hubs, ils ont stoppé la croissance du cancer dans des modèles de laboratoire et de souris. Ces résultats, publiés dans Nature Communications, offrent une nouvelle approche pour traiter ce cancer pédiatrique agressif.
Le carcinome rénal à translocation (tRCC) est un cancer du rein rare et agressif qui touche principalement les enfants et les jeunes adultes, représentant près de 30 % des cancers rénaux dans ce groupe. Il manque de traitements efficaces et provient d'oncofusions TFE3, des gènes hybrides anormaux formés par des cassures et des fusions chromosomiques. Des chercheurs de la Texas A&M se sont concentrés sur la compréhension de la manière dont ces fusions rendent le tRCC si agressif.
Leur étude a révélé que l'ARN, habituellement un messager pour les instructions génétiques, est détourné pour construire des 'hubs de gouttelettes' liquides dans le noyau cellulaire. Ces condensats agissent comme des centres de commandement, regroupant des molécules pour activer des gènes liés à la croissance. Une protéine de liaison à l'ARN appelée PSPC1 stabilise ces gouttelettes, favorisant la formation de tumeurs. 'L'ARN lui-même n'est pas seulement un messager passif, mais un acteur actif qui aide à construire ces condensats', a déclaré Yun Huang, PhD, professeure à l'Institut de biosciences et de technologie de la santé de la Texas A&M et auteure principale.
Pour cartographier ce processus, l'équipe a utilisé des outils avancés incluant l'édition génétique CRISPR pour suivre les protéines de fusion, SLAM-seq pour mesurer le nouvel ARN, CUT&Tag et RIP-seq pour identifier les sites de liaison, et la protéomique pour cataloguer les protéines des gouttelettes. Cela a révélé comment les oncofusions TFE3 recrutent l'ARN comme cadre structurel pour des hubs transcriptionnels.
Au-delà de l'observation, les chercheurs ont conçu un outil chimiogénétique basé sur des nanobodies — un interrupteur conçu fusionnant un anticorps miniature avec une protéine dissolvante. Quand activé chimiquement, il cible les protéines de fusion et fait fondre les gouttelettes, arrêtant la croissance tumorale dans des cellules dérivées de patients et des modèles de souris. 'C'est excitant car le tRCC a très peu d'options de traitement efficaces aujourd'hui', a déclaré Yubin Zhou, MD, PhD, professeur et directeur du Center for Translational Cancer Research. 'Cibler la formation de condensats nous donne un angle tout à fait nouveau pour attaquer le cancer.'
Cette approche pourrait s'étendre à d'autres cancers pédiatriques pilotés par des protéines de fusion, offrant une thérapie précise et potentiellement moins toxique. 'En cartographiant comment ces protéines de fusion interagissent avec l'ARN et d'autres partenaires cellulaires, nous expliquons non seulement pourquoi ce cancer est si agressif, mais révélons aussi des points faibles qui peuvent être exploités thérapeutiquement', a déclaré Lei Guo, PhD, professeure assistante de recherche. L'étude a été publiée dans Nature Communications le 22 octobre 2025.