Forskare vid Texas A&M University Health Science Center har upptäckt att RNA bildar droppliknande nav i translocationsrelaterad njurcellscancer, vilket aktiverar tumörgener. Genom att utveckla en molekylär brytare för att lösa upp dessa nav stoppade de cancerns tillväxt i labb- och musmodeller. Resultaten, publicerade i Nature Communications, erbjuder ett nytt tillvägagångssätt för att behandla denna aggressiva barncancer.
Translocationsrelaterad njurcellscancer (tRCC) är en sällsynt och aggressiv njurcancer som främst drabbar barn och unga vuxna, och utgör nästan 30 % av njurcancerfallen i denna grupp. Den saknar effektiva behandlingar och härrör från TFE3-onkofusioner, onormala hybridgener som bildas av kromosombrytningar och fusioner. Forskare vid Texas A&M fokuserade på att förstå hur dessa fusioner gör tRCC så aggressiv.
Deras studie visade att RNA, som vanligtvis är en budbärare för genetiska instruktioner, kapas för att bygga flytande 'dropnav' i cellkärnan. Dessa kondensat fungerar som kommando-centraler, som klumpar molekyler för att aktivera tillväxtrelaterade gener. Ett RNA-bindande protein kallat PSPC1 stabiliserar dessa droppar och förstärker tumörbildning. 'RNA är inte bara en passiv budbärare, utan en aktiv spelare som hjälper till att bygga dessa kondensat', sa Yun Huang, PhD, professor vid Texas A&M Health Institute of Biosciences and Technology och huvudförfattare.
För att kartlägga denna process använde teamet avancerade verktyg inklusive CRISPR-genredigering för att spåra fusionsproteiner, SLAM-seq för att mäta nytt RNA, CUT&Tag och RIP-seq för att identifiera bindningsställen, samt proteomik för att katalogisera dropproteiner. Detta avslöjade hur TFE3-onkofusioner rekryterar RNA som en strukturell ram för transkriptionsnav.
Utöver observationen konstruerade forskarna ett nanobody-baserat kemogenetiskt verktyg – en designad brytare som fusionerar ett miniatyrantikropps med ett upplösande protein. När kemiskt aktiverat riktar det sig mot fusionsproteiner och smälter dropparna, vilket stoppar tumörtillväxten i patientderiverade celler och musmodeller. 'Detta är spännande eftersom tRCC har mycket få effektiva behandlingsalternativ idag', sa Yubin Zhou, MD, PhD, professor och chef för Center for Translational Cancer Research. 'Att rikta in sig på kondensatbildning ger oss en helt ny vinkel för att angripa cancern.'
Metoden kan utvidgas till andra barncancrar drivna av fusionsproteiner, och erbjuda en precis, potentiellt mindre toxisk terapi. 'Genom att kartlägga hur dessa fusionsproteiner interagerar med RNA och andra cellulära partners förklarar vi inte bara varför denna cancer är så aggressiv utan avslöjar också svagheter som kan utnyttjas terapeutiskt', sa Lei Guo, PhD, forskningsassisterande professor. Studien publicerades i Nature Communications den 22 oktober 2025.