ロックフェラー大学の研究者らは、アミロイドベータとフィブリノゲンの有害な相互作用を特定し、これが頑固な血栓を形成し、低濃度でも脳血管を損傷し、炎症を引き起こすことを発見した。この複合体は血液脳関門を乱し、神経変性の初期兆候を引き起こす。これらの知見は、アルツハイマー病の早期介入のための新たな標的を示唆している。
数十年にわたり、アルツハイマー病は脳内の粘着性プラークと絡まったタンパク質によって特徴づけられてきたが、最近の研究ではその発症における血管の役割が強調されている。進展はあるものの、脳細胞の喪失を引き起こす生物学的連鎖反応の不確実性により、効果的な治療法は依然として見つかっていない。
ロックフェラー大学のPatricia and John Rosenwald神経生物学・遺伝学研究所の新たな知見は、プラーク形成で知られるアミロイドベータ（Aβ）と血液凝固タンパク質であるフィブリノゲンの有害なパートナーシップを明らかにした。Aβがフィブリノゲンに結合すると、分解に抵抗する血栓が形成され、炎症と血管損傷を引き起こす。このAβ/フィブリノゲン複合体は、シナプス喪失、脳の腫れ、血液脳関門の漏れ — アルツハイマー病の特徴 — を、ごく少量でも引き起こす。
「アルツハイマー病の脳で深刻な損傷を引き起こすには、Aβやフィブリノゲン単独ではより大量が必要だ」と、Sidney Stricklandのラボで研究准教授を務めるErin Norris氏は語る。「しかし、二つが複合体を形成すると、それぞれごく少量で損傷を引き起こす。Aβとフィブリノゲンに相乗効果がある。」
このラボは、この関連をほぼ20年間研究してきた。以前の研究では、この相互作用をアルツハイマー病の進行と結びつけたが、当時は物議を醸した考えだったものの、今では分野の画期的な進展によって支持されている。損傷を評価するため、研究者らは複合体の低濃度をマウス脳組織スライスと生きたマウスに適用した。個別のタンパク質は最小限の害を引き起こしたが、組み合わせは血液脳関門の漏れを含む重大な問題を引き起こした。
「私たちは、複合体がタンパク質単独では起こらなかった血液脳関門の漏れを実際に誘導することを示した」と、研究員のElisa Nicoloso Simões-Pires氏は言う。「血液脳関門の乱れは、血液タンパク質が脳に侵入することを許し、追加の害を引き起こす。」
結合を阻害する抗体は効果を低減し、複合体の役割を確認した。この研究はin vitroとin vivoの方法を組み合わせ、一貫した結果を得た。複合体に曝露されたマウスは、ヒトのアルツハイマー病の早期バイオマーカーであるphospho-tau181の上昇を示した。
「これは単純な病気ではない」とSimões-Pires氏は付け加える。「多くの他の要因が神経毒性を誘導する可能性があり、私たちはこの複合体形成の阻害がADを治すと提案しているわけではない。しかし、この複合体を標的にすることで一部の病理を緩和し、他の療法と組み合わせることでさらに効果的になるかもしれない。」
これらの洞察は、血管機能不全が神経変性に直接寄与することを示し、症状出現前に複合体を標的とした潜在的な早期治療を指摘している。この研究はAlzheimer's誌に掲載（2025; 21(5), DOI: 10.1002/alz.70119）。