Forskare vid Rockefeller University har identifierat en skadlig interaktion mellan amyloid beta och fibrinogen som bildar envisa koagler, vilket skadar hjärnans blodkärl och utlöser inflammation även vid låga koncentrationer. Denna komplexa struktur stör blod-hjärnbarriären och leder till tidiga tecken på neurodegenerering. Upptäckterna pekar på ett nytt mål för tidig intervention vid Alzheimers sjukdom.
I årtionden har Alzheimers sjukdom kännetecknats av klibbiga plack och trassliga proteiner i hjärnan, med nylig forskning som belyser blodkärlens roll i dess utveckling. Trots framsteg förblir effektiva behandlingar undanglidande på grund av osäkerheter i den biologiska kedjan av händelser som orsakar förlust av hjärnceller.
Nya fynd från Patricia and John Rosenwald Laboratoriet för Neurobiologi och Genik vid Rockefeller University avslöjar ett skadligt partnerskap mellan amyloid beta (Aβ), känd för att bilda plack, och fibrinogen, ett blodkoaguleringsprotein. När Aβ binder till fibrinogen skapas koagler som motstår nedbrytning, vilket leder till inflammation och vaskulär skada. Denna Aβ/fibrinogen-komplex orsakar förlust av synapser, hjärnsvullnad och läckage i blod-hjärnbarriären — kännetecken för Alzheimer — även i mycket små mängder.
"Det krävs en större mängd Aβ eller fibrinogen ensamt för att orsaka allvarlig skada i Alzheimers hjärna", säger Erin Norris, forskningsassisterande professor i Sidney Stricklands laboratorium. "Men när de två bildar komplex tillsammans behöver du bara mycket små mängder av varje för att orsaka skada. Det finns en synergistisk effekt med Aβ och fibrinogen."
Laboratoriet har studerat denna länk i nästan 20 år. Tidigare arbete kopplade interaktionen till Alzheimers progression, en idé som en gång var kontroversiell men nu stöds av genombrott i fältet. För att bedöma skadan applicerade forskarna låga koncentrationer av komplexet på mus hjärnvävnadsskivor och levande möss. Medan enskilda proteiner orsakade minimal skada inducerade kombinationen stora problem, inklusive läckage i blod-hjärnbarriären.
"Vi visade att komplexet faktiskt inducerar läckage i blod-hjärnbarriären, när proteinerna ensamt inte gjorde det", säger forskningsassistenten Elisa Nicoloso Simões-Pires. "Störning av blod-hjärnbarriären tillåter blodproteiner att korsa in i hjärnan, vilket leder till ytterligare skada."
Antikroppar som blockerar bindningen minskade effekterna och bekräftade komplexets roll. Studien kombinerade in vitro- och in vivo-metoder och gav konsekventa resultat. Möss exponerade för komplexet visade förhöjda nivåer av phospho-tau181, en tidig Alzheimers biomarkör hos människor.
"Det är inte en enkel sjukdom", tillägger Simões-Pires. "Många andra faktorer kan inducera neurotoxicitet, och vi föreslår inte att hämning av denna komplexbildning skulle bota AD. Men kanske att rikta in sig på detta komplex skulle lindra vissa patologier och vara ännu mer effektivt i kombination med andra terapier."
Dessa insikter pekar på vaskulär dysfunktions direkta bidrag till neurodegenerering och potentiella tidiga behandlingar som riktar sig mot komplexet innan symtom uppstår. Forskningen publiceras i tidskriften Alzheimer's (2025; 21(5), DOI: 10.1002/alz.70119).