Investigadores de la Universidad Rockefeller han identificado una interacción perjudicial entre la beta amiloide y la fibrinógeno que forma coágulos obstinados, dañando los vasos sanguíneos del cerebro e iniciando inflamación incluso en concentraciones bajas. Este complejo altera la barrera hematoencefálica y conduce a signos tempranos de neurodegeneración. Los hallazgos sugieren un nuevo objetivo para la intervención temprana en la enfermedad de Alzheimer.
Durante décadas, la enfermedad de Alzheimer se ha caracterizado por placas pegajosas y proteínas enredadas en el cerebro, con investigaciones recientes destacando el rol de los vasos sanguíneos en su desarrollo. A pesar del progreso, los tratamientos efectivos siguen siendo esquivos debido a las incertidumbres en la cadena de eventos biológicos que causan la pérdida de células cerebrales.
Nuevos hallazgos del Laboratorio de Neurobiología y Genética Patricia y John Rosenwald en la Universidad Rockefeller revelan una asociación dañina entre la beta amiloide (Aβ), conocida por formar placas, y la fibrinógeno, una proteína de coagulación sanguínea. Cuando la Aβ se une a la fibrinógeno, crea coágulos que resisten la descomposición, lo que lleva a inflamación y daño vascular. Este complejo Aβ/fibrinógeno causa pérdida de sinapsis, hinchazón cerebral y fugas en la barrera hematoencefálica —rasgos distintivos del Alzheimer— incluso en cantidades muy pequeñas.
"Se necesita una mayor cantidad de Aβ o fibrinógeno por separado para causar daños graves en el cerebro con Alzheimer", dice Erin Norris, profesora asociada de investigación en el laboratorio de Sidney Strickland. "Pero cuando se complejizan juntos, solo se necesitan cantidades muy pequeñas de cada uno para causar daño. Hay un efecto sinérgico con la Aβ y la fibrinógeno."
El laboratorio ha estudiado este vínculo durante casi 20 años. Trabajos anteriores conectaron la interacción con la progresión del Alzheimer, una idea una vez controvertida pero ahora respaldada por avances en el campo. Para evaluar el daño, los investigadores aplicaron concentraciones bajas del complejo a rebanadas de tejido cerebral de ratones y ratones vivos. Mientras que las proteínas individuales causaron daño mínimo, la combinación indujo problemas mayores, incluyendo fugas en la barrera hematoencefálica.
"Mostramos que el complejo en realidad induce fugas en la barrera hematoencefálica, cuando las proteínas por separado no lo hicieron", dice la Investigadora Asociada Elisa Nicoloso Simões-Pires. "La disrupción de la barrera hematoencefálica permite que las proteínas sanguíneas crucen al cerebro, lo que lleva a daños adicionales."
Anticuerpos que bloquean la unión redujeron los efectos, confirmando el rol del complejo. El estudio combinó métodos in vitro e in vivo, obteniendo resultados consistentes. Ratones expuestos al complejo mostraron niveles elevados de phospho-tau181, un biomarcador temprano del Alzheimer en humanos.
"No es una enfermedad simple", añade Simões-Pires. "Muchos otros factores pueden inducir neurotoxicidad, y ciertamente no proponemos que inhibir la formación de este complejo cure el Alzheimer. Pero tal vez dirigirse a este complejo aliviaría algunas patologías y sería aún más efectivo en combinación con otras terapias."
Estos conocimientos apuntan a la contribución directa de la disfunción vascular a la neurodegeneración y posibles tratamientos tempranos que apunten al complejo antes de que aparezcan los síntomas. La investigación aparece en la revista Alzheimer's (2025; 21(5), DOI: 10.1002/alz.70119).