Ett internationellt team har upptäckt att prostatacancerceller är beroende av två enzymer, PDIA1 och PDIA5, för överlevnad och motståndskraft mot terapi. Att blockera dessa enzymer destabiliserar androgenreceptorn, vilket leder till cancercelldöd och förbättrad läkemedelseffektivitet. Resultaten, publicerade i PNAS, föreslår nya sätt att bekämpa avancerad prostatacancer.
Forskare från Flinders University i Australien och South China University of Technology har identifierat en sårbarhet i prostatacancerceller. Deras studie, publicerad i Proceedings of the National Academy of Sciences 2025, visar att enzymerna PDIA1 och PDIA5 fungerar som beskyddare för androgenreceptorn (AR), ett protein som är essentiellt för cancerns tillväxt.
När dessa enzymer hämmas blir AR instabil och bryts ner, vilket orsakar att cancercellerna dör. Denna effekt observerades i labbkulturer och djurmodeller, där tumörerna krympte. Forskare fann också att kombinationen av PDIA1- och PDIA5-hämmare med enzalutamid, ett vanligt prostatacancerläkemedel, avsevärt ökade behandlingseffektiviteten.
"Vi har upptäckt en tidigare okänd mekanism som prostatacancerceller använder för att skydda androgenreceptorn, som är en nyckeldrivkraft för sjukdomen", sa seniorförfattaren professor Luke Selth, chef för prostatacancerforskning vid Flinders Health and Medical Research Institute. "Genom att rikta in oss på dessa enzymer kan vi destabilisera AR och göra tumörerna mer sårbara för befintliga behandlingar som enzalutamid."
Utöver AR-skydd hjälper PDIA1 och PDIA5 cancerceller att hantera stress och upprätthålla energiproduktion. Att hämma dem skadar mitokondrierna, cellens energigeneratorer, vilket resulterar i oxidativ stress som ytterligare försämrar cellerna. "Denna dubbla inverkan av att slå både AR och cancerns energiförsörjning gör dessa enzymer särskilt attraktiva mål", tillade huvudförfattaren professor Jianling Xie. "Det är som att klippa av både bränslet och motorn samtidigt."
Studien testade tillvägagångssättet på patientderiverade tumörprover och musmodeller, vilket visar lovande för kliniska tillämpningar. Dock kan nuvarande hämmare påverka friska celler, så framtida arbete kommer att förfina dem för selektivitet. Prostatacancer är den näst vanligaste cancerformen hos män globalt, och resistens mot hormonbehandlingar förblir en nyckelutmaning. Denna forskning, stödd av organisationer inklusive Cancer Council SA och Movember Foundation, kan förbättra alternativen för avancerade fall.