Forskare vid Cincinnati Children's Hospital Medical Center och Roche har utvecklat en plattform för människoliknande leverorganoid-mikroarray som modellerar immun-drivna läkemedelsreaktioner. Detta system, byggt från patient-derived stamceller och immunceller, replikerar exakt toxiciteter som de från flucloxacillin hos genetiskt mottagliga individer. Resultaten publicerades online den 26 september 2025 i Advanced Science.
Den nya plattformen hanterar en nyckeltal i läkemedelssäkerhet: idiosynkratisk läkemedelsinducerad leverskada (iDILI), där vissa läkemedel utlöser sällsynta men allvarliga immunsvar hos specifika personer trots att de passerar standardtester. Traditionella djur- och labmodeller misslyckas med att fånga dessa människospecifika interaktioner, men detta helt mänskliga system kombinerar leverorganoider från inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs) med donatorns egna CD8⁺ T-celler för att återspegla genetisk och immun mångfald.
Som bevis på konceptet återskapade forskarna leverskador från antibiotikumet flucloxacillin, som bara påverkar bärare av HLA-B*57:01-genen. Modellen visade T-cellaktivering, cytokinfrisättning och leverskadedam, vilket speglar verkliga patientreaktioner.
"Vårt mål var att skapa ett mänskligt system som fångar hur levern och immunsystemet interagerar hos patienter", säger medförfattaren Fadoua El Abdellaoui Soussi, PhD, från Center for Stem Cell and Organoid Medicine (CuSTOM) vid Cincinnati Children's. "Genom att integrera patient-specifik genetik och immunsvar kan vi äntligen börja förklara varför vissa läkemedel orsakar leverskada hos bara en liten undergrupp av individer."
Arbetet bygger på tidigare innovationer av medförfattaren Takanori Takebe, MD, PhD, som pionjärade iPSC-derived leverorganoider. Under ledning av korresponderande författaren Magdalena Kasendra, PhD, direktör för forskning och utveckling vid CuSTOM, förfinade teamet dessa till ett skalbart mikroarray-system. Samarbetet med Roche förbättrade projektets translationspotential.
"Vårt mål har alltid varit att föra in mänsklig biologi i labbet på ett sätt som är skalbart, reproducerbart och meningsfullt för patienter", säger Kasendra. "Genom att koppla grundläggande stamcellsvetenskap med tillämpad toxikologi förflyttar denna modell organoidforskning ett steg närmare att transformera hur läkemedel utvecklas och testas."
Adrian Roth, PhD, chef för vetenskaplig ledning inom Personalized Healthcare Safety vid Roche, tillägger: "Detta partnerskap visar kraften i att kombinera akademisk innovation med industriell erfarenhet. Tillsammans bygger vi prediktiva mänskliga modeller som kan förbättra patientsäkerheten och påskynda utvecklingen av nya mediciner."
Cincinnati Children's har lett organoidforskning sedan 2010, med start i tarmorganoider. CuSTOM Accelerator samarbetar nu med biopharma-företag för att främja precisionsmedicin. Framtida ansträngningar fokuserar på att automatisera analyser för hög genomströmningsscreening över olika populationer.