Investigadores del Cincinnati Children's Hospital Medical Center y Roche han desarrollado una plataforma de microarreglos de organoides hepáticos humanos que modela reacciones a fármacos impulsadas por el sistema inmune. Este sistema, construido a partir de células madre derivadas de pacientes y células inmunes, replica con precisión toxicidades como las del flucloxacillin en individuos genéticamente susceptibles. Los hallazgos se publicaron en línea el 26 de septiembre de 2025 en Advanced Science.
La nueva plataforma aborda un desafío clave en la seguridad de los fármacos: la lesión hepática inducida por fármacos idiopática (iDILI), donde ciertos medicamentos provocan respuestas inmunes raras pero graves en personas específicas a pesar de pasar pruebas estándar. Los modelos tradicionales de animales y laboratorios no capturan estas interacciones específicas de humanos, pero este sistema completamente humano combina organoides hepáticos de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) con las propias células T CD8⁺ del donante para reflejar la diversidad genética e inmune.
Como prueba de concepto, los investigadores recrearon el daño hepático del antibiótico flucloxacillin, que afecta solo a portadores del gen HLA-B*57:01. El modelo mostró activación de células T, liberación de citoquinas y daño celular hepático, reflejando reacciones reales de pacientes.
"Nuestro objetivo fue crear un sistema humano que capture cómo interactúan el hígado y el sistema inmune en los pacientes", dice la coautora principal Fadoua El Abdellaoui Soussi, PhD, del Center for Stem Cell and Organoid Medicine (CuSTOM) en Cincinnati Children's. "Al integrar genética específica del paciente y respuestas inmunes, finalmente podemos comenzar a explicar por qué ciertos fármacos causan lesión hepática en solo un subgrupo pequeño de individuos."
El trabajo se basa en innovaciones previas del coautor Takanori Takebe, MD, PhD, quien pionero en organoides hepáticos derivados de iPSCs. Dirigido por la autora correspondiente Magdalena Kasendra, PhD, directora de investigación y desarrollo en CuSTOM, el equipo refinó estos en un sistema de microarreglos escalable. La colaboración con Roche mejoró el potencial traslacional del proyecto.
"Nuestro objetivo siempre ha sido llevar la biología humana al laboratorio de manera escalable, reproducible y significativa para los pacientes", dice Kasendra. "Al vincular la ciencia fundamental de células madre con toxicología aplicada, este modelo avanza la investigación de organoides un paso más cerca de transformar cómo se desarrollan y prueban los fármacos."
Adrian Roth, PhD, director científico principal de Personalized Healthcare Safety en Roche, agrega: "Esta asociación muestra el poder de combinar innovación académica con experiencia industrial. Juntos estamos construyendo modelos humanos predictivos que pueden mejorar la seguridad del paciente y acelerar el desarrollo de nuevos medicamentos."
Cincinnati Children's ha liderado la investigación de organoides desde 2010, comenzando con organoides intestinales. El CuSTOM Accelerator ahora se asocia con firmas biofarmacéuticas para avanzar en la medicina de precisión. Los esfuerzos futuros se centran en automatizar ensayos para cribado de alto rendimiento en poblaciones diversas.