Des chercheurs du Cincinnati Children's Hospital Medical Center et de Roche ont développé une plateforme de microarrays d'organoides hépatiques humains qui modélise les réactions aux médicaments induites par le système immunitaire. Ce système, construit à partir de cellules souches dérivées de patients et de cellules immunitaires, reproduit avec précision des toxicités comme celles du flucloxacilline chez les individus génétiquement sensibles. Les résultats ont été publiés en ligne le 26 septembre 2025 dans Advanced Science.
La nouvelle plateforme aborde un défi clé en matière de sécurité des médicaments : la lésion hépatique idiosyncrasique induite par les médicaments (iDILI), où certains médicaments déclenchent des réponses immunitaires rares mais graves chez des personnes spécifiques malgré le passage des tests standard. Les modèles traditionnels animaux et de laboratoire ne capturent pas ces interactions spécifiques aux humains, mais ce système entièrement humain combine des organoïdes hépatiques issus de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) avec les propres cellules T CD8⁺ du donneur pour refléter la diversité génétique et immunitaire.
Comme preuve de concept, les chercheurs ont recréé les dommages hépatiques causés par l'antibiotique flucloxacilline, qui n'affecte que les porteurs du gène HLA-B*57:01. Le modèle a montré une activation des cellules T, une libération de cytokines et des dommages aux cellules hépatiques, reflétant les réactions réelles des patients.
"Notre objectif était de créer un système humain qui capture la façon dont le foie et le système immunitaire interagissent chez les patients", déclare la co-auteure principale Fadoua El Abdellaoui Soussi, PhD, du Center for Stem Cell and Organoid Medicine (CuSTOM) au Cincinnati Children's. "En intégrant la génétique spécifique au patient et les réponses immunitaires, nous pouvons enfin commencer à expliquer pourquoi certains médicaments causent des lésions hépatiques chez seulement un petit sous-ensemble d'individus."
Le travail s'appuie sur des innovations antérieures de l'auteur co-Takanori Takebe, MD, PhD, qui a pionnier les organoïdes hépatiques dérivés d'iPSCs. Dirigé par l'auteure correspondante Magdalena Kasendra, PhD, directrice de la recherche et du développement au CuSTOM, l'équipe a affiné ces organoïdes en un système de microarrays évolutif. La collaboration avec Roche a renforcé le potentiel translationnel du projet.
"Notre objectif a toujours été d'intégrer la biologie humaine en laboratoire de manière évolutive, reproductible et significative pour les patients", dit Kasendra. "En reliant la science des cellules souches fondamentale à la toxicologie appliquée, ce modèle rapproche la recherche sur les organoïdes d'une étape supplémentaire vers la transformation de la façon dont les médicaments sont développés et testés."
Adrian Roth, PhD, directeur scientifique principal de la Sécurité en Santé Personnalisée chez Roche, ajoute : "Ce partenariat démontre la puissance de combiner l'innovation académique avec l'expertise industrielle. Ensemble, nous construisons des modèles humains prédictifs qui peuvent améliorer la sécurité des patients et accélérer le développement de nouveaux médicaments."
Le Cincinnati Children's mène la recherche sur les organoïdes depuis 2010, en commençant par les organoïdes intestinaux. L'accélérateur CuSTOM collabore maintenant avec des entreprises biopharmaceutiques pour faire avancer la médecine de précision. Les efforts futurs se concentrent sur l'automatisation des assays pour un criblage à haut débit dans des populations diverses.