Des chercheurs de l'Université d'État de Géorgie ont utilisé l'édition génétique CRISPR pour restaurer une enzyme ancienne appelée uricasé dans des cellules hépatiques humaines, réduisant significativement les niveaux d'acide urique et stoppant l'accumulation de graisse. Cette avancée, détaillée dans Scientific Reports, cible la goutte et les maladies métaboliques connexes résultant de la perte du gène chez les humains il y a des millions d'années. Les résultats suggèrent des thérapies potentielles nouvelles pour des affections comme l'hypertension et les maladies cardiovasculaires.
La goutte, l'une des maladies humaines les plus anciennes documentées, survient lorsque des cristaux d'acide urique se forment dans les articulations, provoquant une douleur sévère et un gonflement sous forme d'arthrite. Les humains et autres primates ont perdu le gène uricasé, qui décompose l'acide urique, il y a environ 20 à 29 millions d'années. Certaines recherches, y compris le travail du Dr Richard Johnson de l'Université du Colorado cité dans Seminars in Nephrology, supposent que l'acide urique élevé a autrefois aidé les primates primitifs à convertir les sucres des fruits en graisse pour survivre pendant les périodes de pénurie.
Dans une étude publiée dans Scientific Reports, le professeur de biologie de l'Université d'État de Géorgie Eric Gaucher et la chercheuse postdoctorale Lais de Lima Balico ont utilisé CRISPR-Cas9 pour insérer une version reconstruite du gène uricasé ancien dans des cellules hépatiques humaines. L'enzyme a réduit les niveaux d'acide urique de manière marquée et a empêché les cellules hépatiques d'accumuler de la graisse lorsqu'exposées au fructose. Des tests supplémentaires sur des sphéroïdes hépatiques 3D, qui mimiquent la fonction de l'organe, ont montré que l'uricasé entrait dans les péroxysomes, le site naturel de son activité, indiquant une sécurité potentielle chez les organismes.
« En réactivant l'uricasé dans les cellules hépatiques humaines, nous avons abaissé l'acide urique et arrêté les cellules de transformer le fructose en excès en triglycérides -- les graisses qui s'accumulent dans le foie », a déclaré Gaucher. Un acide urique élevé, ou hyperuricémie, est lié à des problèmes plus larges : des études dans le journal Hypertension l'associent à l'hypertension et à des risques cardiovasculaires comparables au cholestérol élevé. Entre 25 % et 50 % des personnes souffrant d'hypertension ont un acide urique élevé, montant à 90 % dans les cas nouvellement diagnostiqués.
« L'hyperuricémie est une condition dangereuse », a ajouté Gaucher. « En abaissant l'acide urique, nous pourrions potentiellement prévenir plusieurs maladies à la fois. » Les traitements actuels de la goutte échouent chez certains patients ou provoquent des réactions aux médicaments à base d'uricasé. L'approche CRISPR pourrait permettre des vies sans goutte et prévenir la stéatose hépatique par des méthodes comme les injections ou les nanoparticules lipidiques, comme dans certains vaccins contre le COVID-19.
Les étapes suivantes incluent des études sur animaux et des essais humains, en attendant les résolutions de sécurité. Gaucher a noté des défis éthiques à venir : « L'édition génomique fait encore face à des préoccupations substantielles de sécurité. Une fois celles-ci traitées, la société sera confrontée à des discussions éthiques controversées sur qui devrait et ne devrait pas y avoir accès. »