Forskare vid Georgia State University har använt CRISPR-genredigering för att återställa ett uråldrigt enzym kallat urikas i mänskliga leverceller, vilket signifikant sänker urinsyranivåer och stoppar fettansamling. Detta genombrott, detaljerat i Scientific Reports, riktar sig mot gikt och relaterade metaboliska sjukdomar som härrör från människans förlust av genen för miljoner år sedan. Resultaten tyder på potentiella nya behandlingar för tillstånd som hypertoni och hjärt-kärlsjukdom.
Gikt, en av de äldsta dokumenterade människosjukdomarna, uppstår när urinsyrakristaller bildas i lederna, vilket orsakar svår smärta och svullnad som en form av artrit. Människor och andra apor förlorade urikasgenen, som bryter ner urinsyra, för ungefär 20 till 29 miljoner år sedan. Viss forskning, inklusive arbete av Dr. Richard Johnson vid University of Colorado citerat i Seminars in Nephrology, föreslår att förhöjd urinsyra en gång hjälpte tidiga primater att omvandla fruktsocker till fett för överlevnad under bristtider.
I en studie publicerad i Scientific Reports använde biologiprofessorn Eric Gaucher vid Georgia State University och postdoktorforskaren Lais de Lima Balico CRISPR-Cas9 för att införa en rekonstruerad version av den uråldriga urikasgenen i mänskliga leverceller. Enzymet sänkte urinsyranivåerna kraftigt och förhindrade leverceller från att ackumulera fett vid exponering för fruktos. Ytterligare tester i 3D-lever sfäroider, som efterliknar organfunktion, visade att urikasen trädde in i peroxysomer, den naturliga platsen för dess aktivitet, vilket indikerar potentiell säkerhet i organismer.
"Genom att reaktivera urikas i mänskliga leverceller sänkte vi urinsyran och stoppade cellerna från att omvandla överskott av fruktos till triglycerider -- fettet som byggs upp i levern," sade Gaucher. Hög urinsyra, eller hyperurikemi, kopplas till bredare problem: studier i Hypertension-tidskriften associerar det med hypertoni och kardiovaskulära risker jämförbara med högt kolesterol. Mellan 25% och 50% av personer med högt blodtryck har förhöjda urinsyranivåer, stigande till 90% i ny diagnostiserade fall.
"Hyperurikemi är ett farligt tillstånd," tillade Gaucher. "Genom att sänka urinsyran skulle vi potentiellt kunna förhindra flera sjukdomar på en gång." Nuvarande behandlingar för gikt misslyckas hos vissa patienter eller orsakar reaktioner mot urikasläkemedel. CRISPR-metoden kan möjliggöra giktfria liv och förhindra fettleversjukdom via metoder som injektioner eller lipida nanopartiklar, som i vissa COVID-19-vacciner.
Nästa steg inkluderar djurstudier och humana prövningar, i väntan på säkerhetslösningar. Gaucher noterade etiska utmaningar framöver: "Genomredigering står fortfarande inför betydande säkerhetsproblem. När dessa är lösta kommer samhället att möta kontroversiella etiska diskussioner om vem som ska och inte ska ha tillgång."