Janeane Garofalo estime qu'une rencontre par hasard avec Jerry Seinfeld et Larry David l'a aidée à décrocher un rôle d'invitée dans la sitcom Seinfeld en 1996.
L'actrice a incarné Jeannie Steinman, la petite amie et sosie de Jerry, dans deux épisodes répartis sur les saisons 7 et 8. Dans le premier, son personnage sauve Jerry d'un accident de voiture et le couple se fiance avant de se séparer dans le deuxième épisode intitulé La Fondation.