Des chercheurs de l'UC San Diego ont combiné l'apprentissage automatique avec des études moléculaires et animales pour montrer que le capteur immunitaire NOD2 s'associe à la protéine girdin (également connue sous le nom de GIV/CCDC88A) pour maintenir l'inflammation intestinale sous contrôle ; un décalage de cadre courant associé à Crohn dans NOD2 perturbe cette liaison et oriente les macrophages vers des états pro-inflammatoires. Les résultats évalués par les pairs ont été publiés le 2 octobre 2025 dans le Journal of Clinical Investigation et validés dans des modèles de colite et de sepsis chez la souris.
La maladie de Crohn, une forme de maladie inflammatoire de l'intestin, implique une rupture de l'équilibre entre les macrophages inflammatoires et réparateurs qui aident à maintenir la santé intestinale. Lorsque les macrophages inflammatoires prédominent, l'inflammation chronique endommage la paroi intestinale et provoque des symptômes tels que des douleurs et de la diarrhée. (sciencedaily.com)
Une équipe dirigée par Pradipta Ghosh, M.D., professeur de médecine cellulaire et moléculaire à l'UC San Diego School of Medicine, a utilisé l'IA pour analyser des milliers de profils d'expression génique de macrophages provenant de tissus coliques sains et affectés par la MICI. Cette approche a identifié une signature de 53 gènes qui distingue de manière cohérente les macrophages inflammatoires des restaurateurs. (sciencedaily.com)
Le travail s'est concentré sur NOD2, le premier gène lié à un risque accru de Crohn en 2001, et sur girdin (GIV/CCDC88A), l'un des 53 gènes de signature. Dans les macrophages non inflammatoires, NOD2 se lie à girdin pour aider à détecter les bactéries, éliminer les microbes et maintenir l'homéostasie intestinale. (sciencedaily.com)
Des expériences mécanistiques dans le Journal of Clinical Investigation montrent que le C-terminaison de girdin se lie à la répétition riche en leucines terminale (LRR#10) de NOD2. Une variante de décalage de cadre associée à Crohn dans NOD2 (1007fs/3020insC) manque de cette région LRR#10 et ne peut pas se lier à girdin — altérant la capacité de NOD2 à atténuer l'inflammation et à éliminer les microbes. (jci.org)
« NOD2 fonctionne comme le système de surveillance des infections du corps », a déclaré Ghosh. « Quand il est lié à girdin, il détecte les pathogènes envahisseurs et maintient l'équilibre immunitaire intestinal en les neutralisant rapidement. Sans ce partenariat, le système de surveillance NOD2 s'effondre. » (today.ucsd.edu)
Pour tester la biologie in vivo, les chercheurs ont utilisé des modèles de souris de colite et de sepsis dans lesquels girdin a été épuisé dans les cellules myéloïdes. Ces modèles ont montré une inflammation intestinale accrue, des changements dans le microbiote, une perte des effets protecteurs de NOD2 et une mortalité accrue due à la sepsis. (dx.doi.org)
« L'intestin est un champ de bataille, et les macrophages sont les gardiens de la paix », a déclaré le co-premier auteur Gajanan D. Katkar, Ph.D., scientifique adjoint de projet à l'UC San Diego School of Medicine. « Pour la première fois, l'IA nous a permis de définir et de suivre clairement les joueurs dans deux équipes opposées. » (today.ucsd.edu)
En combinant la transcriptomique pilotée par l'IA, la biochimie et les études animales, la recherche aborde une question de longue date sur la manière dont NOD2 influence l'inflammation intestinale et indique des traitements potentiels visant à restaurer l'interaction NOD2–girdin. L'étude a été publiée le 2 octobre de 2025 dans le Journal of Clinical Investigation (DOI : 10.1172/JCI190851). (sciencedaily.com)