Investigadores de UC San Diego combinaron aprendizaje automático con estudios moleculares y en animales para mostrar que el sensor inmune NOD2 se asocia con la proteína girdin (también conocida como GIV/CCDC88A) para mantener controlada la inflamación intestinal; un cambio de marco común asociado a Crohn en NOD2 interrumpe esta unión y dirige a los macrófagos hacia estados proinflamatorios. Los hallazgos revisados por pares se publicaron el 2 de octubre de 2025 en el Journal of Clinical Investigation y se validaron en modelos de colitis y sepsis en ratones.
La enfermedad de Crohn, una forma de enfermedad inflamatoria intestinal, implica un desequilibrio entre macrófagos inflamatorios y reparadores que ayudan a mantener la salud intestinal. Cuando predominan los macrófagos inflamatorios, la inflamación crónica daña la pared intestinal y causa síntomas como dolor y diarrea. (sciencedaily.com)
Un equipo liderado por Pradipta Ghosh, M.D., profesor de medicina celular y molecular en la UC San Diego School of Medicine, utilizó IA para analizar miles de perfiles de expresión génica de macrófagos de tejido colónico sano y afectado por EII. El enfoque identificó una firma de 53 genes que distingue consistentemente a los macrófagos inflamatorios de los restauradores. (sciencedaily.com)
El trabajo se centró en NOD2, el primer gen vinculado al aumento del riesgo de Crohn en 2001, y en girdin (GIV/CCDC88A), uno de los 53 genes de la firma. En macrófagos no inflamatorios, NOD2 se une a girdin para ayudar a detectar bacterias, eliminar microbios y mantener la homeostasis intestinal. (sciencedaily.com)
Experimentos mecanísticos en el Journal of Clinical Investigation muestran que el C-terminio de girdin se une a la repetición rica en leucina terminal (LRR#10) de NOD2. Una variante de cambio de marco asociada a Crohn en NOD2 (1007fs/3020insC) carece de esta región LRR#10 y no puede unirse a girdin, lo que afecta la capacidad de NOD2 para amortiguar la inflamación y eliminar microbios. (jci.org)
“NOD2 funciona como el sistema de vigilancia de infecciones del cuerpo”, dijo Ghosh. “Cuando está unido a girdin, detecta patógenos invasores y mantiene el equilibrio inmune intestinal al neutralizarlos rápidamente. Sin esta asociación, el sistema de vigilancia NOD2 colapsa.” (today.ucsd.edu)
Para probar la biología in vivo, los investigadores utilizaron modelos de ratones de colitis y sepsis en los que se agotó girdin en células mieloides. Estos modelos mostraron inflamación intestinal aumentada, cambios en el microbioma, pérdida de los efectos protectores de NOD2 y mayor mortalidad por sepsis. (dx.doi.org)
“El intestino es un campo de batalla, y los macrófagos son los pacificadores”, dijo el coautor principal Gajanan D. Katkar, Ph.D., científico asistente de proyectos en la UC San Diego School of Medicine. “Por primera vez, la IA nos ha permitido definir y rastrear claramente a los jugadores en dos equipos opuestos.” (today.ucsd.edu)
Al combinar transcriptómica impulsada por IA, bioquímica y estudios en animales, la investigación aborda una pregunta de larga data sobre cómo NOD2 influye en la inflamación intestinal y señala tratamientos potenciales dirigidos a restaurar la interacción NOD2-girdin. El estudio se publicó el 2 de octubre de 2025 en el Journal of Clinical Investigation (DOI: 10.1172/JCI190851). (sciencedaily.com)