Pesquisadores da UC San Diego combinaram aprendizado de máquina com estudos moleculares e em animais para mostrar que o sensor imune NOD2 se associa à proteína girdin (também conhecida como GIV/CCDC88A) para manter a inflamação intestinal sob controle; um deslocamento de quadro comum associado ao Crohn no NOD2 interrompe essa ligação e direciona os macrófagos para estados pró-inflamatórios. As descobertas revisadas por pares foram publicadas em 2 de outubro de 2025 no Journal of Clinical Investigation e validadas em modelos de colite e sepse em camundongos.
A doença de Crohn, uma forma de doença inflamatória intestinal, envolve uma quebra no equilíbrio entre macrófagos inflamatórios e reparadores que ajudam a manter a saúde intestinal. Quando os macrófagos inflamatórios predominam, a inflamação crônica danifica a parede intestinal e causa sintomas como dor e diarreia. (sciencedaily.com)
Uma equipe liderada por Pradipta Ghosh, M.D., professor de medicina celular e molecular na UC San Diego School of Medicine, usou IA para analisar milhares de perfis de expressão gênica de macrófagos de tecido colônico saudável e afetado por DII. A abordagem identificou uma assinatura de 53 genes que distingue consistentemente macrófagos inflamatórios de restauradores. (sciencedaily.com)
O trabalho focou no NOD2, o primeiro gene ligado ao aumento do risco de Crohn em 2001, e no girdin (GIV/CCDC88A), um dos 53 genes de assinatura. Em macrófagos não inflamatórios, o NOD2 se liga ao girdin para ajudar a detectar bactérias, eliminar micróbios e manter a homeostase intestinal. (sciencedaily.com)
Experimentos mecanísticos no Journal of Clinical Investigation mostram que o C-terminal do girdin se liga à repetição rica em leucina terminal (LRR#10) do NOD2. Uma variante de deslocamento de quadro associada ao Crohn no NOD2 (1007fs/3020insC) carece dessa região LRR#10 e não pode se ligar ao girdin—prejudicando a capacidade do NOD2 de amortecer a inflamação e eliminar micróbios. (jci.org)
“O NOD2 funciona como o sistema de vigilância de infecções do corpo”, disse Ghosh. “Quando ligado ao girdin, ele detecta patógenos invasores e mantém o equilíbrio imune intestinal neutralizando-os rapidamente. Sem essa parceria, o sistema de vigilância NOD2 colapsa.” (today.ucsd.edu)
Para testar a biologia in vivo, os pesquisadores usaram modelos de camundongos de colite e sepse nos quais o girdin foi deplecionado em células mieloides. Esses modelos mostraram inflamação intestinal aumentada, mudanças no microbioma, perda dos efeitos protetores do NOD2 e aumento da mortalidade por sepse. (dx.doi.org)
“O intestino é um campo de batalha, e os macrófagos são os pacificadores”, disse o coautor principal Gajanan D. Katkar, Ph.D., cientista assistente de projeto na UC San Diego School of Medicine. “Pela primeira vez, a IA nos permitiu definir e rastrear claramente os jogadores em duas equipes opostas.” (today.ucsd.edu)
Ao combinar transcriptômica impulsionada por IA, bioquímica e estudos em animais, a pesquisa aborda uma pergunta de longa data sobre como o NOD2 influencia a inflamação intestinal e aponta para tratamentos potenciais visando restaurar a interação NOD2–girdin. O estudo foi publicado em 2 de outubro de 2025 no Journal of Clinical Investigation (DOI: 10.1172/JCI190851). (sciencedaily.com)