Peneliti UC San Diego menggabungkan pembelajaran mesin dengan studi molekuler dan hewan untuk menunjukkan bahwa sensor imun NOD2 berpasangan dengan protein girdin (juga dikenal sebagai GIV/CCDC88A) untuk menjaga peradangan usus terkendali; pergeseran bingkai Crohn yang umum pada NOD2 mengganggu pengikatan ini dan mengarahkan makrofag ke arah keadaan pro-inflamasi. Temuan yang ditinjau sejawat diterbitkan pada 2 Oktober 2025 di Journal of Clinical Investigation dan divalidasi dalam model kolitis dan sepsis tikus.
Penyakit Crohn's, bentuk penyakit radang usus, melibatkan kerusakan keseimbangan antara makrofag inflamasi dan reparatif yang membantu menjaga kesehatan usus. Ketika makrofag inflamasi mendominasi, peradangan kronis merusak dinding usus dan menyebabkan gejala seperti nyeri dan diare. (sciencedaily.com)
Tim yang dipimpin oleh Pradipta Ghosh, M.D., profesor kedokteran seluler dan molekuler di UC San Diego School of Medicine, menggunakan AI untuk menganalisis ribuan profil ekspresi gen makrofag dari jaringan kolon sehat dan terkena IBD. Pendekatan ini mengidentifikasi tanda tangan 53-gen yang secara konsisten membedakan makrofag inflamasi dari restoratif. (sciencedaily.com)
Pekerjaan ini fokus pada NOD2, gen pertama yang terkait dengan peningkatan risiko Crohn's pada 2001, dan pada girdin (GIV/CCDC88A), salah satu dari 53 gen tanda tangan. Pada makrofag non-inflamasi, NOD2 mengikat girdin untuk membantu mendeteksi bakteri, membersihkan mikroba, dan mempertahankan homeostasis usus. (sciencedaily.com)
Eksperimen mekanistik di Journal of Clinical Investigation menunjukkan bahwa C-terminus girdin mengikat pengulangan kaya leusin terminal (LRR#10) dari NOD2. Varian pergeseran bingkai terkait Crohn's pada NOD2 (1007fs/3020insC) kekurangan wilayah LRR#10 ini dan tidak dapat mengikat girdin—mengganggu kemampuan NOD2 untuk meredam peradangan dan membersihkan mikroba. (jci.org)
“NOD2 berfungsi sebagai sistem pengawasan infeksi tubuh,” kata Ghosh. “Ketika terikat dengan girdin, ia mendeteksi patogen yang menyerang dan mempertahankan keseimbangan imun usus dengan menetralkannya dengan cepat. Tanpa kemitraan ini, sistem pengawasan NOD2 runtuh.” (today.ucsd.edu)
Untuk menguji biologi in vivo, peneliti menggunakan model tikus kolitis dan sepsis di mana girdin dikurangi pada sel mieloid. Model ini menunjukkan peradangan usus yang meningkat, pergeseran mikrobioma, kehilangan efek pelindung NOD2, dan peningkatan kematian akibat sepsis. (dx.doi.org)
“Usus adalah medan perang, dan makrofag adalah penjaga perdamaian,” kata penulis pertama bersama Gajanan D. Katkar, Ph.D., ilmuwan proyek asisten di UC San Diego School of Medicine. “Untuk pertama kalinya, AI memungkinkan kami untuk mendefinisikan dan melacak pemain di dua tim yang berlawanan dengan jelas.” (today.ucsd.edu)
Dengan menggabungkan transkriptomik yang didorong AI, biokimia, dan studi hewan, penelitian ini menjawab pertanyaan lama tentang bagaimana NOD2 memengaruhi peradangan usus dan menunjukkan pengobatan potensial yang bertujuan untuk memulihkan interaksi NOD2–girdin. Studi ini diterbitkan pada 2 Oktober 2025 di Journal of Clinical Investigation (DOI: 10.1172/JCI190851). (sciencedaily.com)