Forskare vid UC San Diego kombinerade maskininlärning med molekylära och djurstudier för att visa att immunsensorn NOD2 paras med proteinet girdin (även känt som GIV/CCDC88A) för att hålla tarm-inflammation i schack; en vanlig Crohn-associerad frameshift i NOD2 stör denna bindning och tippar makrofager mot pro-inflammatoriska tillstånd. De peer-granskade resultaten publicerades den 2 oktober 2025 i Journal of Clinical Investigation och validerades i mushmodeller för kolit och sepsis.
Crohns sjukdom, en form av inflammatorisk tarmsjukdom, innebär en obalans mellan inflammatoriska och reparativa makrofager som hjälper till att upprätthålla tarmhälsa. När inflammatoriska makrofager dominerar skadar kronisk inflammation tarmväggen och orsakar symtom som smärta och diarré. (sciencedaily.com)
Ett team ledd av Pradipta Ghosh, M.D., professor i cell- och molekylärmedicin vid UC San Diego School of Medicine, använde AI för att analysera tusentals makrofag-genuttryckprofiler från frisk och IBD-påverkad kolonvävnad. Metoden identifierade en 53-gen-signatur som konsekvent skiljer inflammatoriska från restaurativa makrofager. (sciencedaily.com)
Arbetet fokuserade på NOD2, den första genen som kopplades till ökad Crohns-risk 2001, och på girdin (GIV/CCDC88A), en av de 53 signaturgenen. I icke-inflammatoriska makrofager binder NOD2 girdin för att hjälpa till att känna igen bakterier, rensa mikrober och upprätthålla tarmhomöostas. (sciencedaily.com)
Mekanistiska experiment i Journal of Clinical Investigation visar att girdins C-terminus binder den terminala leucinrika upprepningen (LRR#10) i NOD2. En Crohn-associerad frameshift-variant i NOD2 (1007fs/3020insC) saknar denna LRR#10-region och kan inte binda girdin – vilket försämrar NOD2:s förmåga att dämpa inflammation och rensa mikrober. (jci.org)
“NOD2 fungerar som kroppens infektionsövervakningssystem”, sa Ghosh. “När det är bundet till girdin detekterar det invaderande patogener och upprätthåller tarmimmunbalans genom att snabbt neutralisera dem. Utan detta partnerskap kollapsar NOD2-övervakningssystemet.” (today.ucsd.edu)
För att testa biologin in vivo använde forskarna mushmodeller för kolit och sepsis där girdin utarmades i myeloida celler. Dessa modeller visade ökad tarm-inflammation, skift i mikrobiomet, förlust av NOD2:s skyddande effekter och ökad mortalitet från sepsis. (dx.doi.org)
“Tarmen är ett slagfält, och makrofagerna är fredsväktarna”, sa medförfattaren Gajanan D. Katkar, Ph.D., assistent projektforskare vid UC San Diego School of Medicine. “För första gången har AI låtit oss tydligt definiera och spåra spelarna på två motstående lag.” (today.ucsd.edu)
Genom att kombinera AI-driven transkriptomik, biokemi och djurstudier adresserar forskningen en långvarig fråga om hur NOD2 påverkar tarm-inflammation och pekar på potentiella behandlingar som syftar till att återställa NOD2–girdin-interaktionen. Studien publicerades den 2 oktober 2025 i Journal of Clinical Investigation (DOI: 10.1172/JCI190851). (sciencedaily.com)