Des chercheurs de l'Université de Barcelone ont découvert que la combinaison de deux médicaments existants, le pémafibrate et le telmisartan, réduit significativement la graisse hépatique dans des modèles animaux de maladie du foie stéatotique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD). Cette approche pourrait offrir une option de traitement plus sûre pour cette affection, qui touche environ un adulte sur trois dans le monde. Ces résultats mettent en lumière le potentiel du recyclage de médicaments pour traiter une maladie aux thérapies actuelles limitées.
La maladie du foie stéatotique associée à un dysfonctionnement métabolique, anciennement connue sous le nom de maladie du foie gras, est le trouble hépatique le plus courant dans le monde, affectant environ un adulte sur trois. Elle implique une accumulation excessive de graisse dans les cellules du foie, augmentant les risques de lésions hépatiques graves et de décès cardiovasculaire. Les traitements actuels sont rares, de nombreux médicaments expérimentaux échouant dans les essais cliniques en raison de problèmes de sécurité, ce qui incite à un virage vers le recyclage de médicaments éprouvés.
Une étude dirigée par Marta Alegret, professeure à la Faculté de Pharmacie et des Sciences de l'Alimentation de l'Université de Barcelone, a exploré cette stratégie. Publiée dans Pharmacological Research, la recherche a testé le pémafibrate — un agent hypolipidémiant disponible au Japon — et le telmisartan, un médicament antihypertenseur largement utilisé. Les deux sont approuvés pour réduire le risque cardiovasculaire, une préoccupation majeure chez les patients atteints de MASLD.
Dans des modèles de rats et de larves de poissons-zèbres de la maladie, induits par des régimes riches en graisses et en fructose, les médicaments ont été administrés séparément et ensemble. La combinaison a inversé l'accumulation de graisse dans le foie, s'avérant aussi efficace que des doses complètes de l'un ou l'autre médicament seul, même à demi-doses. « La thérapie combinée avec des médicaments agissant sur des voies pathogéniques différentes peut être une stratégie meilleure que la monothérapie, grâce à des effets synergiques possibles et une toxicité réduite liée à l'utilisation de doses plus faibles de chaque médicament », a expliqué Alegret.
L'étude a révélé des mécanismes complémentaires : le pémafibrate abaisse les lipides, tandis que le telmisartan restaure les niveaux de la protéine PCK1, détournant les métabolites de la graisse vers la synthèse de glucose sans causer d'hyperglycémie. Cela cible l'accumulation lipidique au stade précoce, avant le développement de l'inflammation ou de la fibrose. De plus, la combinaison abaisse la tension artérielle et le cholestérol, potentiellement réduisant les risques cardiovasculaires.
« Nous nous sommes concentrés sur ces phases dans le but d'empêcher la maladie de progresser vers des stades plus graves. Mais pour qu'un médicament soit utilisé à ces stades précoces, il doit avoir un bon profil de sécurité chez l'humain », a noté Alegret. Réalisée avec des collaborateurs incluant l'Institut de Recherche de l'Hôpital Santa Creu i Sant Pau et l'Université d'Uppsala, l'étude a utilisé des poissons-zèbres comme modèle économique avec un métabolisme similaire à celui des mammifères.
Bien que prometteuses, les résultats proviennent de modèles animaux. « Pour être traduits en traitement pour les patients MASLD, des études cliniques seraient nécessaires », a averti Alegret. L'équipe prévoit des recherches supplémentaires sur les stades avancés impliquant fibrose et athérosclérose.