Investigadores de la Universidad de Barcelona han descubierto que combinar dos medicamentos existentes, pemafibrato y telmisartán, reduce significativamente la grasa hepática en modelos animales de enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD). Este enfoque podría ofrecer una opción de tratamiento más segura para esta condición, que afecta a aproximadamente uno de cada tres adultos en todo el mundo. Los hallazgos destacan el potencial del repurposing de fármacos para abordar una enfermedad con terapias actuales limitadas.
La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica, anteriormente conocida como enfermedad del hígado graso, es el trastorno hepático más común a nivel global, afectando a aproximadamente uno de cada tres adultos. Implica una acumulación excesiva de grasa en las células hepáticas, aumentando los riesgos de daño hepático grave y muerte cardiovascular. Los tratamientos actuales son escasos, con muchos fármacos experimentales fallando en ensayos clínicos debido a problemas de seguridad, lo que impulsa un cambio hacia el repurposing de medicamentos probados.
Un estudio liderado por Marta Alegret, profesora de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la Universidad de Barcelona, exploró esta estrategia. Publicado en Pharmacological Research, la investigación probó pemafibrato —un agente reductor de lípidos disponible en Japón— y telmisartán, un fármaco antihipertensivo ampliamente utilizado. Ambos están aprobados para reducir el riesgo cardiovascular, que es una preocupación mayor en pacientes con MASLD.
En modelos de rata y larvas de pez cebra de la enfermedad, inducidos por dietas altas en grasa y fructosa, se aplicaron los fármacos por separado y juntos. La combinación revirtió la acumulación de grasa en el hígado, demostrando ser tan efectiva como dosis completas de cualquiera de los fármacos por separado, incluso a dosis medias. "La terapia combinada con fármacos que actúan en diferentes vías patogénicas puede ser una estrategia mejor que la monoterapia, gracias a posibles efectos sinérgicos y menor toxicidad relacionada con el uso de dosis más bajas de cada fármaco," explicó Alegret.
El estudio reveló mecanismos complementarios: el pemafibrato reduce los lípidos, mientras que el telmisartán restaura los niveles de la proteína PCK1, desviando metabolitos de la grasa a la síntesis de glucosa sin causar hiperglucemia. Esto aborda la acumulación temprana de lípidos, antes de que se desarrolle inflamación o fibrosis. Además, la dupla reduce la presión arterial y el colesterol, potencialmente reduciendo los riesgos cardiovasculares.
"Nos hemos centrado en estas fases con el objetivo de prevenir que la enfermedad progrese a etapas más graves. Pero para que un fármaco se use en estas etapas tempranas, debe tener un buen perfil de seguridad en humanos," señaló Alegret. Realizado con colaboradores incluyendo el Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau y la Universidad de Uppsala, el trabajo utilizó peces cebra como modelo rentable con metabolismo similar al de los mamíferos.
Aunque prometedor, los resultados provienen de modelos animales. "Para traducirse en un tratamiento para pacientes con MASLD, se necesitarían estudios clínicos," advirtió Alegret. El equipo planea más investigación en etapas avanzadas que involucran fibrosis y aterosclerosis.