Forskare vid University of Barcelona har upptäckt att en kombination av två befintliga läkemedel, pemafibrat och telmisartan, signifikant minskar leverfett i djurmodeller av metabol dysfunktionsassocierad steatotisk leversjukdom (MASLD). Detta tillvägagångssätt kan erbjuda ett säkrare behandlingsalternativ för tillståndet, som drabbar cirka en av tre vuxna globalt. Resultaten belyser potentialen för läkemedelsåteranvändning för att behandla en sjukdom med begränsade nuvarande terapier.
Metabol dysfunktionsassocierad steatotisk leversjukdom, tidigare känd som fettleversjukdom, är den vanligaste leversjukdomen globalt och drabbar ungefär en av tre vuxna. Den innebär ansamling av överflödig fett i leverceller, vilket ökar risken för allvarlig leverskada och hjärt-kärldöd. Nuvarande behandlingar är få, med många experimentella läkemedel som misslyckas i kliniska prövningar på grund av säkerhetsproblem, vilket leder till en förskjutning mot återanvändning av beprövade läkemedel.
En studie ledd av Marta Alegret, professor vid University of Barcelonas fakultet för farmaci och livsmedelsvetenskap, undersökte denna strategi. Publicerad i Pharmacological Research, testade forskningen pemafibrat — ett lipid-sänkande medel tillgängligt i Japan — och telmisartan, ett allmänt använt blodtrycks-sänkande läkemedel. Båda är godkända för att minska kardiovaskulär risk, en stor oro för MASLD-patienter.
I rått- och zebra-fisklarvermodeller av sjukdomen, inducerade med högfett- och fruktosdieten, tillämpades läkemedlen separat och tillsammans. Kombinationen vände fettansamlingen i levern och var lika effektiv som fulla doser av något av läkemedlen ensamt, även vid halva doser. "Kombinationsterapi med läkemedel som verkar på olika patogena vägar kan vara en bättre strategi än monoterapi, tack vare möjliga synergistiska effekter och minskad toxicitet relaterad till lägre doser av varje läkemedel," förklarade Alegret.
Studien avslöjade kompletterande mekanismer: pemafibrat sänker lipider, medan telmisartan återställer nivåerna av PCK1-proteinet, vilket omdirigerar metaboliter från fett till glukossyntes utan att orsaka hyperglykemi. Detta adresserar tidig lipidansamling, innan inflammation eller fibros utvecklas. Dessutom sänker kombinationen blodtryck och kolesterol, vilket potentiellt minskar kardiovaskulära risker.
"Vi har fokuserat på dessa faser med målet att förhindra att sjukdomen fortskrider till allvarligare stadier. Men för att ett läkemedel ska användas i dessa tidiga faser måste det ha en god säkerhetsprofil hos människor," noterade Alegret. Utförd med samarbetspartners inklusive Santa Creu i Sant Pau Hospital Research Institute och Uppsala University, använde arbetet zebra-fisk som en kostnadseffektiv modell med metabolism liknande däggdjur.
Trots lovande resultat kommer de från djurmodeller. "För att översättas till en behandling för MASLD-patienter skulle kliniska studier behövas," varnade Alegret. Teamet planerar ytterligare forskning på avancerade stadier som involverar fibros och ateroskleros.