علماء من معهد فرانسيس كريك وفيديون ثيرابيوتيكس طوروا مركبات كيميائية تمنع جين RAS من إشارة نمو الورم عبر مسار PI3K. أوقف العلاج نمو الورم في نماذج فئران لسرطان الرئة والثدي دون التسبب في آثار جانبية مثل ارتفاع سكر الدم. وهو الآن يدخل التجارب السريرية البشرية.
جين RAS، الذي يتعرض للطفرة في حوالي واحد من كل خمسة سرطانات، يدفع نمو الخلايا غير المنضبط من خلال تنشيط مسارات مثل PI3K باستمرار، والتي هي أيضًا حيوية للوظائف الطبيعية مثل إشارة الإنسولين. إغلاق هذه المسارات بالكامل أدى إلى مشكلات مثل ارتفاع مستويات السكر في الدم في محاولات سابقة.
في دراسة نُشرت في 9 أكتوبر في مجلة Science، حدد الباحثون جزيئات صغيرة ترتبط بشكل تساهمي بسطح PI3K، مما يمنع تفاعلها مع RAS مع الحفاظ على أدوار PI3K الأخرى. اختبارات على فئران مصابة بأورام رئوية مع طفرة في RAS أظهرت أن المركب أوقف النمو دون رفع مستويات السكر في الدم.
دمج المركب مع واحد أو اثنين من الأدوية الأخرى التي تستهدف نفس المسار عزز قمع الورم، واستمر لفترة أطول من العلاجات بجرعة واحدة. كما عمل على أورام مع طفرة HER2، الشائعة في سرطان الثدي، من خلال تعطيل تفاعلات PI3K بنفس الطريقة، مما يشير إلى تطبيقات أوسع.
العلاج الآن في تجربته البشرية الأولى، يقيم السلامة لدى المرضى ذوي الطفرات في RAS وHER2 والفوائد المحتملة عند دمجه مع أدوية أخرى تستهدف RAS.
قال جوليان داونوارد، قائد المجموعة الرئيسي في مختبر بيولوجيا الجينات السرطانية في كريك: "بما أن جين RAS يتعرض للطفرة عبر مجموعة واسعة من السرطانات، فقد كنا نستكشف كيفية إيقاف تفاعله مع مسارات نمو الخلايا لسنوات عديدة، لكن الآثار الجانبية أعاقت تطوير العلاجات. جهدنا التعاوني قد تغلب على هذا التحدي من خلال استهداف تفاعل PI3K وRAS بشكل محدد، مما يترك PI3K حرًا للارتباط بأهدافه الأخرى. من المثير للإعجاب رؤية بدء هذه التجارب السريرية، مما يبرز قوة فهم الكيمياء والبيولوجيا الأساسية للوصول إلى شيء له الإمكانية لمساعدة الأشخاص المصابين بالسرطان."
أضاف مات باتريتشيلي، المدير العلمي الرئيسي في فيديون ثيرابيوتيكس: "هذا الاكتشاف مثال رائع على كيفية فتح النهج الجديدة في الاكتشاف طرقًا جديدة تمامًا لمواجهة السرطان. من خلال تصميم جزيئات تمنع RAS وPI3K من الاتصال، مع السماح باستمرار العمليات الخلوية السليمة، فقد وجدنا طريقة لمنع إشارة نمو السرطان الرئيسية بشكل انتقائي. من المثير للرضا بشكل لا يصدق رؤية هذه العلم الآن يتقدم في العيادة، حيث له الإمكانية لإحداث فرق حقيقي للمرضى."