Para ilmuwan dari Francis Crick Institute dan Vividion Therapeutics telah mengembangkan senyawa kimia yang mencegah gen RAS memberi sinyal pertumbuhan tumor melalui jalur PI3K. Pengobatan tersebut menghentikan pertumbuhan tumor pada model tikus kanker paru-paru dan payudara tanpa menyebabkan efek samping seperti hiperglikemia. Kini sedang memasuki uji klinis manusia.
Gen RAS, yang bermutasi pada sekitar satu dari lima kanker, mendorong pertumbuhan sel yang tidak terkendali dengan mengaktifkan jalur seperti PI3K secara konstan, yang juga vital untuk fungsi normal seperti penandaan insulin. Memblokir jalur ini sepenuhnya telah menyebabkan masalah seperti peningkatan gula darah pada upaya sebelumnya.
Dalam sebuah studi yang diterbitkan pada 9 Oktober di Science, peneliti mengidentifikasi molekul kecil yang mengikat secara kovalen ke permukaan PI3K, memblokir interaksinya dengan RAS sambil mempertahankan peran PI3K lainnya. Tes pada tikus dengan tumor paru-paru bermutasi RAS menunjukkan bahwa senyawa tersebut menghentikan pertumbuhan tanpa meningkatkan kadar gula darah.
Menggabungkan senyawa tersebut dengan satu atau dua obat lain yang menargetkan jalur yang sama meningkatkan penekanan tumor, bertahan lebih lama daripada pengobatan obat tunggal. Ia juga bekerja terhadap tumor bermutasi HER2, yang umum pada kanker payudara, dengan mengganggu interaksi PI3K secara serupa, menunjukkan aplikasi yang lebih luas.
Pengobatan tersebut sekarang berada dalam uji manusia pertamanya, menilai keamanan pada pasien dengan mutasi RAS dan HER2 serta manfaat potensial ketika dikombinasikan dengan obat-obatan penarget RAS lainnya.
Julian Downward, Pemimpin Kelompok Utama di Laboratorium Biologi Onkogen Crick, menyatakan: "Mengingat gen RAS bermutasi di berbagai jenis kanker, kami telah mengeksplorasi cara menghentikan interaksinya dengan jalur pertumbuhan sel selama bertahun-tahun, tetapi efek samping telah menghambat pengembangan pengobatan. Upaya kolaboratif kami telah mengatasi tantangan ini dengan menargetkan interaksi PI3K dan RAS secara spesifik, meninggalkan PI3K bebas untuk mengikat target lainnya. Menarik sekali melihat uji klinis ini dimulai, menyoroti kekuatan pemahaman kimia dan biologi dasar untuk mencapai sesuatu yang berpotensi membantu orang dengan kanker."
Matt Patricelli, Kepala Ilmuwan di Vividion Therapeutics, menambahkan: "Penemuan ini adalah contoh hebat tentang bagaimana pendekatan penemuan baru dapat membuka cara-cara baru yang sepenuhnya untuk mengatasi kanker. Dengan merancang molekul yang menghentikan RAS dan PI3K dari terhubung, sambil masih memungkinkan proses sel sehat berlanjut, kami telah menemukan cara untuk memblokir sinyal pertumbuhan kanker kunci secara selektif. Sangat memuaskan melihat ilmu ini sekarang maju di klinik, di mana ia berpotensi membuat perbedaan nyata bagi pasien."