Cientistas do Francis Crick Institute e da Vividion Therapeutics desenvolveram compostos químicos que impedem o gene RAS de sinalizar o crescimento tumoral via via PI3K. O tratamento parou o crescimento tumoral em modelos de camundongos de câncer de pulmão e mama sem causar efeitos colaterais como hiperglicemia. Agora está entrando em ensaios clínicos humanos.
O gene RAS, mutado em cerca de um em cada cinco cânceres, impulsiona o crescimento celular descontrolado ao ativar constantemente vias como a PI3K, que também é vital para funções normais como a sinalização da insulina. Bloquear essas vias completamente levou a problemas como níveis elevados de açúcar no sangue em tentativas passadas.
Em um estudo publicado em 9 de outubro na Science, os pesquisadores identificaram pequenas moléculas que se ligam covalentemente à superfície da PI3K, bloqueando sua interação com o RAS enquanto preservam outros papéis da PI3K. Testes em camundongos com tumores pulmonares mutados em RAS mostraram que o composto parou o crescimento sem elevar os níveis de açúcar no sangue.
Combinar o composto com um ou dois outros medicamentos que visam a mesma via aprimorou a supressão tumoral, durando mais do que tratamentos com medicamento único. Ele também funcionou contra tumores mutados em HER2, comuns no câncer de mama, ao interromper interações da PI3K de forma semelhante, sugerindo aplicações mais amplas.
O tratamento agora está em seu primeiro ensaio humano, avaliando a segurança em pacientes com mutações em RAS e HER2 e benefícios potenciais quando combinado com outros medicamentos que visam o RAS.
Julian Downward, Líder Principal do Grupo no Laboratório de Biologia de Oncogenes do Crick, afirmou: "Dado que o gene RAS está mutado em uma ampla gama de cânceres, temos explorado como impedir sua interação com vias de crescimento celular há muitos anos, mas efeitos colaterais frearam o desenvolvimento de tratamentos. Nosso esforço colaborativo superou esse desafio ao mirar especificamente a interação entre PI3K e RAS, deixando a PI3K livre para se ligar a seus outros alvos. É empolgante ver esses ensaios clínicos começando, destacando o poder de entender a química e a biologia fundamental para chegar a algo com potencial para ajudar pessoas com câncer."
Matt Patricelli, Diretor Científico Chefe da Vividion Therapeutics, acrescentou: "Esta descoberta é um ótimo exemplo de como novas abordagens de descoberta podem abrir maneiras completamente novas de combater o câncer. Ao projetar moléculas que impedem a conexão entre RAS e PI3K, enquanto ainda permitem que processos celulares saudáveis continuem, encontramos uma maneira de bloquear seletivamente um sinal chave de crescimento do câncer. É incrivelmente recompensador ver essa ciência agora progredindo na clínica, onde tem o potencial de fazer uma diferença real para os pacientes."