Científicos del Instituto Francis Crick y Vividion Therapeutics han desarrollado compuestos químicos que impiden que el gen RAS señale el crecimiento tumoral a través de la vía PI3K. El tratamiento detuvo el crecimiento tumoral en modelos de ratones de cáncer de pulmón y mama sin causar efectos secundarios como hiperglucemia. Ahora está entrando en ensayos clínicos humanos.
El gen RAS, mutado en aproximadamente uno de cada cinco cánceres, impulsa el crecimiento celular descontrolado al activar constantemente vías como la PI3K, que también es vital para funciones normales como la señalización de la insulina. Bloquear estas vías por completo ha llevado a problemas como el aumento del azúcar en la sangre en intentos anteriores.
En un estudio publicado el 9 de octubre en Science, los investigadores identificaron pequeñas moléculas que se unen covalentemente a la superficie de la PI3K, bloqueando su interacción con RAS mientras preservan otros roles de la PI3K. Pruebas en ratones con tumores pulmonares mutados en RAS mostraron que el compuesto detuvo el crecimiento sin elevar los niveles de azúcar en la sangre.
Combinar el compuesto con uno o dos otros fármacos que apuntan a la misma vía mejoró la supresión tumoral, durando más que los tratamientos con un solo fármaco. También funcionó contra tumores mutados en HER2, comunes en el cáncer de mama, al interrumpir de manera similar las interacciones de la PI3K, lo que sugiere aplicaciones más amplias.
El tratamiento ahora está en su primer ensayo humano, evaluando la seguridad en pacientes con mutaciones en RAS y HER2 y los posibles beneficios cuando se combina con otros fármacos dirigidos a RAS.
Julian Downward, Líder Principal del Grupo en el Laboratorio de Biología de Oncogenes del Crick, declaró: "Dado que el gen RAS está mutado en una amplia gama de cánceres, hemos estado explorando cómo detener su interacción con las vías de crecimiento celular durante muchos años, pero los efectos secundarios han frenado el desarrollo de tratamientos. Nuestro esfuerzo colaborativo ha superado este desafío al dirigirse específicamente a la interacción entre PI3K y RAS, dejando a la PI3K libre para unirse a sus otros objetivos. Es emocionante ver que estos ensayos clínicos están comenzando, destacando el poder de entender la química y la biología fundamental para llegar a algo con potencial para ayudar a las personas con cáncer."
Matt Patricelli, Director Científico Jefe en Vividion Therapeutics, añadió: "Este descubrimiento es un gran ejemplo de cómo los nuevos enfoques de descubrimiento pueden abrir formas completamente novedosas de abordar el cáncer. Al diseñar moléculas que detienen la conexión entre RAS y PI3K, mientras aún permiten que los procesos celulares saludables continúen, hemos encontrado una manera de bloquear selectivamente una señal clave de crecimiento del cáncer. Es increíblemente gratificante ver que esta ciencia ahora progresa en la clínica, donde tiene el potencial de marcar una diferencia real para los pacientes."