Forskare från Francis Crick Institute och Vividion Therapeutics har utvecklat kemiska föreningar som förhindrar RAS-genen från att signalera tumörtillväxt via PI3K-vägen. Behandlingen stoppade tumörtillväxt i musmodeller för lung- och bröstcancer utan att orsaka biverkningar som hyperglykemi. Den går nu in i human kliniska prövningar.
RAS-genen, som muteras i cirka en av fem cancerformer, driver okontrollerad celltillväxt genom att ständigt aktivera vägar som PI3K, som också är vital för normala funktioner som insulinsignalering. Att blockera dessa vägar helt har lett till problem som förhöjda blodsockernivåer i tidigare försök.
I en studie publicerad den 9 oktober i Science identifierade forskarna små molekyler som kovalent binder till PI3K:s yta och blockerar dess interaktion med RAS samtidigt som andra PI3K-roller bevaras. Tester på möss med RAS-muterade lungtumörer visade att föreningen stoppade tillväxten utan att höja blodsockernivåerna.
Att kombinera föreningen med en eller två andra läkemedel som riktar sig mot samma väg förbättrade tumörhämningen och varade längre än enstaka läkemedelsbehandlingar. Den fungerade också mot HER2-muterade tumörer, vanliga i bröstcancer, genom att liknande störa PI3K-interaktioner, vilket tyder på bredare tillämpningar.
Behandlingen är nu i sin första humana prövning och utvärderar säkerhet hos patienter med RAS- och HER2-mutationer samt potentiella fördelar vid kombination med andra RAS-riktade läkemedel.
Julian Downward, huvudgruppledare vid Cricks onkogenbiologilaboratorium, uppgav: "Med tanke på att RAS-genen muteras i ett brett spektrum av cancerformer har vi utforskat hur man stoppar dess interaktion med celltillväxtvägar i många år, men biverkningar har hållit tillbaka utvecklingen av behandlingar. Vårt samarbetsarbete har övervunnit denna utmaning genom att specifikt rikta in sig på PI3K- och RAS-interaktionen och lämna PI3K fri att binda till sina andra mål. Det är spännande att se dessa kliniska prövningar starta, vilket belyser kraften i att förstå kemi och grundläggande biologi för att nå något med potential att hjälpa människor med cancer."
Matt Patricelli, chef för vetenskap vid Vividion Therapeutics, tillade: "Denna upptäckt är ett utmärkt exempel på hur nya upptäcktsmetoder kan öppna helt nya sätt att bekämpa cancer. Genom att designa molekyler som stoppar RAS och PI3K från att ansluta, samtidigt som friska cellprocesser tillåts fortsätta, har vi hittat ett sätt att selektivt blockera en nyckelcancertillväxtsignal. Det är otroligt givande att se denna vetenskap nu avancera i kliniken, där den har potential att göra en verklig skillnad för patienter."