Des scientifiques de l'Institut Francis Crick et de Vividion Therapeutics ont développé des composés chimiques qui empêchent le gène RAS de signaler la croissance tumorale via la voie PI3K. Le traitement a arrêté la croissance tumorale dans des modèles de souris de cancer du poumon et du sein sans causer d'effets secondaires comme l'hyperglycémie. Il entre maintenant dans des essais cliniques humains.
Le gène RAS, muté dans environ un cancer sur cinq, favorise une croissance cellulaire incontrôlée en activant constamment des voies comme la PI3K, qui est également essentielle pour des fonctions normales telles que la signalisation de l'insuline. Bloquer ces voies entièrement a conduit à des problèmes comme une glycémie élevée dans les tentatives passées.
Dans une étude publiée le 9 octobre dans Science, les chercheurs ont identifié de petites molécules qui se lient de manière covalente à la surface de la PI3K, bloquant son interaction avec le RAS tout en préservant les autres rôles de la PI3K. Des tests sur des souris atteintes de tumeurs pulmonaires mutées en RAS ont montré que le composé a arrêté la croissance sans augmenter les niveaux de sucre dans le sang.
Combiner le composé avec un ou deux autres médicaments ciblant la même voie a amélioré la suppression tumorale, en durant plus longtemps que les traitements par un seul médicament. Il a également fonctionné contre les tumeurs mutées en HER2, courantes dans le cancer du sein, en perturbant de manière similaire les interactions de la PI3K, suggérant des applications plus larges.
Le traitement est maintenant dans son premier essai humain, évaluant la sécurité chez les patients avec des mutations RAS et HER2 et les bénéfices potentiels lorsqu'il est combiné avec d'autres médicaments ciblant le RAS.
Julian Downward, chef de groupe principal au laboratoire de biologie des oncogènes du Crick, a déclaré : « Étant donné que le gène RAS est muté dans une large gamme de cancers, nous explorons depuis de nombreuses années comment arrêter son interaction avec les voies de croissance cellulaire, mais les effets secondaires ont freiné le développement de traitements. Notre effort collaboratif a surmonté ce défi en ciblant spécifiquement l'interaction PI3K-RAS, laissant la PI3K libre de se lier à ses autres cibles. Il est excitant de voir ces essais cliniques commencer, soulignant le pouvoir de comprendre la chimie et la biologie fondamentale pour arriver à quelque chose avec un potentiel pour aider les personnes atteintes de cancer. »
Matt Patricelli, directeur scientifique en chef de Vividion Therapeutics, a ajouté : « Cette découverte est un excellent exemple de la manière dont les nouvelles approches de découverte peuvent ouvrir des voies complètement nouvelles pour combattre le cancer. En concevant des molécules qui empêchent RAS et PI3K de se connecter, tout en permettant aux processus cellulaires sains de continuer, nous avons trouvé un moyen de bloquer sélectivement un signal clé de croissance du cancer. Il est incroyablement gratifiant de voir cette science progresser maintenant en clinique, où elle a le potentiel de faire une réelle différence pour les patients. »