Cada caso médico en los episodios de Grey's Anatomy debe basarse al menos en un suceso de la vida real, una norma impuesta por ABC a los guionistas de la serie. Los productores Harry Werksman y Eric Buchman confirmaron este requisito en varias entrevistas. Esta directriz ha dado forma a algunas de las tramas más inusuales de la serie.
El productor Harry Werksman explicó la directiva de la cadena a Literary Hub: ABC dijo: 'Pueden contar la historia médica que quieran, pero debe haber al menos un caso registrado de la misma'. Eric Buchman se hizo eco de este sentimiento en la misma conversación. Werksman señaló que esto dio lugar a tramas como el brote de sífilis causado por la enfermera Olivia Harper, interpretada por Sarah Utterback, en el Hospital Seattle Grace, que se inspiró en un caso ocurrido en New Hampshire. La serie también ha presentado pacientes con manos similares a la corteza de un árbol y hombres biológicos que parecen estar embarazados, todo ello basado en eventos médicos documentados. La productora ejecutiva Zoanne Clack describió el proceso de los guionistas a Entertainment Weekly, explicando que mantienen un archivo de casos extraños, misteriosos, divertidos e interesantes. Estos se seleccionan para alinearlos temáticamente con las historias personales de los personajes. 'A veces tenemos el episodio en marcha y alguien dice: Me encanta esta historia, ahora intentemos estructurar las historias personales en torno a este aspecto médico', añadió Clack. El equipo recibe actualizaciones diarias de investigadores médicos sobre novedades hospitalarias, lo que garantiza que las historias sigan informadas por la realidad. Aunque los médicos de la vida real suelen citar a ER como el drama con mayor precisión médica, Grey's Anatomy se basa en gran medida en casos reales para mantener su autenticidad.