طور باحثون من جامعة برشلونة وجامعة أوريغون علاجًا قائمًا على الحمض النووي يستهدف جين PCSK9 لخفض مستويات الكوليسترول دون آثار جانبية للستاتينات. باستخدام الشعيرات المتشابكة من البولي بيورين، يزيد العلاج من امتصاص الكوليسترول بواسطة الخلايا ويقلل الدهون التي تسد الشرايين في نماذج حيوانية. تشير النتائج، المنشورة في Biochemical Pharmacology، إلى بديل أكثر أمانًا لمنع أمراض القلب والأوعية الدموية.
يمكن أن يؤدي ارتفاع الكوليسترول في مجرى الدم إلى فرط الكوليسترول، مما يهدد الشرايين والصحة القلبية الوعائية من خلال التسبب في تصلب الشرايين عبر الرواسب الدهنية. لمواجهة ذلك، أنشأ العلماء أداة علاجية تحجب بروتين PCSK9، الذي ينظم كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C)، أو "الكوليسترول السيئ"، من خلال الارتباط بمستقبلات LDL على الخلايا وتقليل عددها، مما يرفع مستويات LDL-C المتداولة.
يعتمد النهج الابتكاري على الشعيرات المتشابكة من البولي بيورين (PPRHs)، وهي جزيئات الحمض النووي أحادية الشريط التي ترتبط بتسلسلات مكملة لتثبيط نسخ الجين. تحديدًا، يستهدف اثنان من PPRHs —HpE9 وHpE12— الإكسون 9 و12 من جين PCSK9. "تحديدًا، يرتبط أحد أذرع كل سلسلة من البولي بيورين HpE9 وHpE12 بشكل محدد بتسلسلات البولي بيريميدين في الإكسون 9 و12 من PCSK9، على التوالي، عبر روابط واتسون-كريك"، يشرح الأستاذ كارليس ج. سيوداد من قسم الكيمياء الحيوية والفسيولوجيا في جامعة برشلونة. يمنع هذا الارتباط الـRNA بوليمراز أو عوامل النسخ من العمل، مما يسكت تعبير PCSK9 ويزيد من مستويات مستقبل LDL (LDLR) لامتصاص أفضل للكوليسترول.
قاد الدراسة الأساتذة كارليس ج. سيوداد وفيرونيكا نوي من كلية الصيدلة وعلم الأغذية ومعهد النانو علم والنانوتكنولوجيا (IN2UB) في جامعة برشلونة، بالتعاون مع ناتالي بامير من جامعة أوريغون في بورتلاند. مولتها وزارة العلوم والابتكار والجامعات الإسبانية (MICINN) ومؤسسات الصحة الوطنية الأمريكية (NIH)، وقد تم التحقق من البحث في خلايا HepG2 وفئران معدلة وراثيًا تعبر عن PCSK9 البشري. في الخلايا، خفض HpE12 RNA PCSK9 بنسبة 74% والبروتين بنسبة 87%. في الفئران، خفضت حقنة واحدة من HpE12 PCSK9 البلازمي بنسبة 50% والكوليسترول بنسبة 47% في اليوم الثالث. "تظهر النتائج أن كلا HpE9 وHpE12 فعالان للغاية في خلايا HepG2. يقلل HpE12 مستويات RNA PCSK9 بنسبة 74% ومستويات البروتين بنسبة 87%. في حالة الفئران المعدلة وراثيًا، تقلل حقنة واحدة من HpE12 مستويات PCSK9 البلازمية بنسبة 50% ومستويات الكوليسترول بنسبة 47% في اليوم الثالث"، تقول الأستاذة فيرونيكا نوي.
بالمقارنة مع مثبطات PCSK9 الحالية مثل siRNAs (مثل Inclisiran) أو الأجسام المضادة أحادية النسيلة (مثل evolocumab، alirocumab)، تقدم PPRHs مزايا تشمل تكلفة التركيب المنخفضة، والاستقرار، وعدم المناعية، وتجنب الآثار الجانبية المتعلقة بالستاتينات مثل الاعتلال العضلي. يخلص الخبراء إلى أن هذه الطريقة القائمة على PPRH توفر خيارًا واعدًا خاليًا من الستاتينات للسيطرة على الكوليسترول وحماية القلب والأوعية الدموية.