バルセロナ大学とオレゴン大学の研究者らが、PCSK9遺伝子を標的とするDNAベースの治療法を開発し、スタチン薬の副作用なしにコレステロールレベルを低下させる。この治療法はポリプリンヘアピンを用い、細胞によるコレステロールの取り込みを増加させ、動物モデルで動脈を詰まらせる脂質を減少させる。Biochemical Pharmacologyに掲載された結果は、心血管疾患予防のためのより安全な代替手段を示唆している。
血流中の過剰なコレステロールは、高コレステロール血症を引き起こし、脂肪沈着による動脈硬化を通じて動脈と心血管の健康を脅かす。これに対処するため、科学者らはPCSK9タンパク質を阻害する治療ツールを作成した。このタンパク質は、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）、すなわち「悪玉」コレステロールを調節し、細胞上のLDL受容体に結合してその数を減らし、循環するLDL-Cレベルを上昇させる。
革新的なアプローチは、ポリプリンヘアピン（PPRH）を用い、相補的な配列に結合して遺伝子転写を阻害する一本鎖DNA分子である。具体的に、2つのPPRH—HpE9とHpE12—がPCSK9遺伝子のエクソン9と12を標的とする。「具体的には、HpE9およびHpE12ポリプリンの各鎖の片方の腕が、PCSK9のエクソン9および12のポリピリミジン配列にそれぞれ特異的にワトソン・クリック結合で結合する」と、バルセロナ大学の生化学・生理学部門のカルレス・J・シウダッド教授が説明する。この結合はRNAポリメラーゼや転写因子が作用するのを防ぎ、PCSK9の発現を沈黙化し、LDL受容体（LDLR）レベルを増加させてコレステロールの吸収を改善する。
この研究は、バルセロナ大学の薬学・食品科学部およびナノサイエンス・ナノテクノロジー研究所（IN2UB）のカルレス・J・シウダッド教授とベロニカ・ノエ教授が主導し、ポートランドのオレゴン大学のナタリー・パミール氏と協力した。スペインの科学・イノベーション・大学省（MICINN）と米国国立衛生研究所（NIH）の資金提供を受け、研究はHepG2細胞とヒトPCSK9を発現するトランスジェニックマウスで検証された。細胞では、HpE12がPCSK9 RNAを74％、タンパク質を87％減少させた。マウスでは、HpE12の単回注射が3日目に血漿PCSK9を50％、コレステロールを47％低下させた。「結果は、HpE9とHpE12の両方がHepG2細胞で非常に効果的であることを示している。HpE12はPCSK9 RNAレベルを74％、タンパク質レベルを87％減少させる。トランスジェニックマウスの場合、HpE12の単回注射が3日目に血漿PCSK9レベルを50％、コレステロールレベルを47％減少させる」とベロニカ・ノエ教授は述べる。
既存のPCSK9阻害剤であるsiRNA（例：Inclisiran）やモノクローナル抗体（例：evolocumab、alirocumab）と比較して、PPRHは合成コストの低さ、安定性、免疫原性の欠如、スタチン関連の副作用（例：筋症）の回避などの利点を提供する。専門家らは、このPPRHベースの方法がコレステロール制御と心血管保護のための有望なスタチンフリーオプションを提供すると結論づけている。