Forskare från University of Barcelona och University of Oregon har utvecklat en DNA-baserad behandling som riktar sig mot PCSK9-genen för att sänka kolesterolnivåer utan statinernas biverkningar. Med polypurin-hårnålar ökar terapin cellernas upptag av kolesterol och minskar artärblockerande lipider i djurmodeller. Resultaten, publicerade i Biochemical Pharmacology, tyder på ett säkrare alternativ för att förebygga hjärt-kärlsjukdomar.
Överdrivet kolesterol i blodet kan leda till hyperkolesterolemi, vilket hotar artärer och hjärt-kärlhälsa genom att orsaka ateroskleros via fettavlagringar. För att hantera detta har forskare skapat ett terapeutiskt verktyg som blockerar PCSK9-proteinet, som reglerar lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C), eller "dåligt" kolesterol, genom att binda till LDL-receptorer på celler och minska deras antal, vilket höjer cirkulerande LDL-C-nivåer.
Den innovativa metoden använder polypurin-hårnålar (PPRH), enkelsträngade DNA-molekyler som binder till komplementära sekvenser för att hämma gen transcription. Specifikt riktar sig två PPRH —HpE9 och HpE12— mot exon 9 och 12 i PCSK9-genen. "Specifikt binder en av armarna i varje kedja av HpE9- och HpE12-polypurinerna specifikt till polypyrimidinsekvenser i exon 9 och 12 av PCSK9, respektive, via Watson-Crick-bindningar," förklarar professor Carles J. Ciudad från Institutionen för biokemi och fysiologi vid University of Barcelona. Denna bindning förhindrar RNA-polymeras eller transkriptionsfaktorer från att verka, vilket tystar PCSK9-uttryck och ökar LDL-receptornivåer (LDLR) för bättre kolesterolupptag.
Studien, ledd av professorerna Carles J. Ciudad och Verònica Noé från farmaceutiska fakulteten och livsmedelsvetenskap samt Institutet för nanovetenskap och nanoteknik (IN2UB) vid University of Barcelona, samarbetade med Nathalie Pamir från University of Oregon i Portland. Finansierad av Spaniens ministerium för vetenskap, innovation och universitet (MICINN) och USA:s National Institutes of Health (NIH), validerades forskningen i HepG2-celler och transgena möss som uttrycker humant PCSK9. I celler minskade HpE12 PCSK9-RNA med 74 % och protein med 87 %. Hos möss sänkte en enda HpE12-injektion plasmapCSK9 med 50 % och kolesterol med 47 % på tredje dagen. "Resultaten visar att både HpE9 och HpE12 är mycket effektiva i HepG2-celler. HpE12 minskar PCSK9-RNA-nivåer med 74 % och protein-nivåer med 87 %. I fallet med transgena möss minskar en enda injektion av HpE12 plasmanivåer av PCSK9 med 50 % och kolesterolnivåer med 47 % på tredje dagen," säger professor Verònica Noé.
Jämfört med befintliga PCSK9-hämmare som siRNA (t.ex. Inclisiran) eller monoklonala antikroppar (t.ex. evolocumab, alirocumab) erbjuder PPRH fördelar inklusive låg syntetkostnad, stabilitet, brist på immunogenicitet och undvikande av statinrelaterade biverkningar som myopatier. Experterna drar slutsatsen att denna PPRH-baserade metod ger ett lovande, statin fritt alternativ för kolesterolkontroll och hjärt-kärlsprotection.