Pesquisadores da Universidade de Barcelona e da Universidade de Oregon desenvolveram um tratamento baseado em DNA que visa o gene PCSK9 para reduzir os níveis de colesterol sem os efeitos colaterais das estatinas. Usando hairpin de polipurina, a terapia aumenta a captação de colesterol pelas células e reduz os lipídios que entopem as artérias em modelos animais. Os achados, publicados em Biochemical Pharmacology, sugerem uma alternativa mais segura para prevenir doenças cardiovasculares.
O colesterol excessivo na corrente sanguínea pode levar à hipercolesterolemia, ameaçando as artérias e a saúde cardiovascular ao causar aterosclerose por meio de depósitos gordurosos. Para lidar com isso, os cientistas criaram uma ferramenta terapêutica que bloqueia a proteína PCSK9, que regula o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), ou "colesterol ruim", ligando-se aos receptores de LDL nas células e reduzindo seu número, elevando assim os níveis circulantes de LDL-C.
A abordagem inovadora emprega hairpin de polipurina (PPRHs), moléculas de DNA de fita simples que se ligam a sequências complementares para inibir a transcrição gênica. Especificamente, dois PPRHs —HpE9 e HpE12— visam os éxons 9 e 12 do gene PCSK9. "Especificamente, um dos braços de cada cadeia das polipurinas HpE9 e HpE12 se liga especificamente às sequências de polipirimidina dos éxons 9 e 12 do PCSK9, respectivamente, via ligações de Watson-Crick," explica o Professor Carles J. Ciudad do Departamento de Bioquímica e Fisiologia da Universidade de Barcelona. Essa ligação impede a ação da RNA polimerase ou fatores de transcrição, silenciando a expressão de PCSK9 e aumentando os níveis do receptor de LDL (LDLR) para melhor absorção de colesterol.
O estudo, liderado pelos Professores Carles J. Ciudad e Verònica Noé da Faculdade de Farmácia e Ciências Alimentares e do Instituto de Nanociência e Nanotecnologia (IN2UB) da Universidade de Barcelona, colaborou com Nathalie Pamir da Universidade de Oregon em Portland. Financiado pelo Ministério da Ciência, Inovação e Universidades da Espanha (MICINN) e pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH), a pesquisa foi validada em células HepG2 e camundongos transgênicos que expressam PCSK9 humano. Nas células, HpE12 reduziu o RNA de PCSK9 em 74% e a proteína em 87%. Nos camundongos, uma única injeção de HpE12 reduziu o PCSK9 plasmático em 50% e o colesterol em 47% no terceiro dia. "Os resultados mostram que tanto HpE9 quanto HpE12 são altamente eficazes em células HepG2. HpE12 diminui os níveis de RNA de PCSK9 em 74% e os níveis de proteína em 87%. No caso de camundongos transgênicos, uma única injeção de HpE12 reduz os níveis plasmáticos de PCSK9 em 50% e os níveis de colesterol em 47% no terceiro dia," afirma a Professora Verònica Noé.
Comparado a inibidores existentes de PCSK9 como siRNAs (ex.: Inclisiran) ou anticorpos monoclonais (ex.: evolocumab, alirocumab), as PPRHs oferecem vantagens incluindo baixo custo de síntese, estabilidade, falta de imunogenicidade e evitação de efeitos colaterais relacionados às estatinas como miopatias. Os especialistas concluem que este método baseado em PPRH fornece uma opção promissora, livre de estatinas, para o controle do colesterol e proteção cardiovascular.