Peneliti dari University of Barcelona dan University of Oregon telah mengembangkan pengobatan berbasis DNA yang menargetkan gen PCSK9 untuk menurunkan kadar kolesterol tanpa efek samping statin. Menggunakan hairpin polipurin, terapi ini meningkatkan penyerapan kolesterol oleh sel dan mengurangi lipid penyumbat arteri pada model hewan. Temuan, yang diterbitkan di Biochemical Pharmacology, menunjukkan alternatif yang lebih aman untuk mencegah penyakit kardiovaskular.
Kolesterol berlebih dalam aliran darah dapat menyebabkan hiperkolesterolemia, mengancam arteri dan kesehatan kardiovaskular dengan menyebabkan aterosklerosis melalui endapan lemak. Untuk mengatasi ini, para ilmuwan telah menciptakan alat terapeutik yang memblokir protein PCSK9, yang mengatur kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C), atau "kolesterol jahat", dengan mengikat reseptor LDL pada sel dan mengurangi jumlahnya, sehingga meningkatkan kadar LDL-C yang bersirkulasi.
Pendekatan inovatif ini menggunakan hairpin polipurin (PPRH), molekul DNA untai tunggal yang mengikat urutan pelengkap untuk menghambat transkripsi gen. Secara khusus, dua PPRH—HpE9 dan HpE12—menargetkan ekson 9 dan 12 dari gen PCSK9. "Secara khusus, salah satu lengan dari setiap rantai polipurin HpE9 dan HpE12 mengikat secara spesifik dengan urutan polipirimidin dari ekson 9 dan 12 PCSK9, masing-masing, melalui ikatan Watson-Crick," menjelaskan Profesor Carles J. Ciudad dari Departemen Biokimia dan Fisiologi University of Barcelona. Pengikatan ini mencegah RNA polimerase atau faktor transkripsi bertindak, membungkam ekspresi PCSK9 dan meningkatkan kadar reseptor LDL (LDLR) untuk penyerapan kolesterol yang lebih baik.
Studi ini, yang dipimpin oleh Profesor Carles J. Ciudad dan Verònica Noé dari Fakultas Farmasi dan Ilmu Pangan serta Institut Nanoteknologi dan Nanowetenschap (IN2UB) University of Barcelona, bekerja sama dengan Nathalie Pamir dari University of Oregon di Portland. Didanai oleh Kementerian Sains, Inovasi dan Universitas Spanyol (MICINN) dan National Institutes of Health AS (NIH), penelitian ini divalidasi pada sel HepG2 dan tikus transgenik yang mengekspresikan PCSK9 manusia. Pada sel, HpE12 mengurangi RNA PCSK9 sebesar 74% dan protein sebesar 87%. Pada tikus, suntikan tunggal HpE12 menurunkan PCSK9 plasma sebesar 50% dan kolesterol sebesar 47% pada hari ketiga. "Hasil menunjukkan bahwa baik HpE9 maupun HpE12 sangat efektif pada sel HepG2. HpE12 menurunkan kadar RNA PCSK9 sebesar 74% dan kadar protein sebesar 87%. Dalam kasus tikus transgenik, suntikan tunggal HpE12 menurunkan kadar PCSK9 plasma sebesar 50% dan kadar kolesterol sebesar 47% pada hari ketiga," kata Profesor Verònica Noé.
Dibandingkan dengan inhibitor PCSK9 yang ada seperti siRNA (misalnya, Inclisiran) atau antibodi monoklonal (misalnya, evolocumab, alirocumab), PPRH menawarkan keuntungan termasuk biaya sintesis rendah, stabilitas, kurangnya imunogenisitas, dan menghindari efek samping terkait statin seperti miopati. Para ahli menyimpulkan bahwa metode berbasis PPRH ini memberikan opsi yang menjanjikan bebas statin untuk pengendalian kolesterol dan perlindungan kardiovaskular.