Des chercheurs de l'Université de Barcelone et de l'Université de l'Oregon ont développé un traitement basé sur l'ADN qui cible le gène PCSK9 pour abaisser les niveaux de cholestérol sans les effets secondaires des statines. Utilisant des épingles à cheveux polypuriques, la thérapie augmente la captation du cholestérol par les cellules et réduit les lipides obstruant les artères dans des modèles animaux. Les résultats, publiés dans Biochemical Pharmacology, suggèrent une alternative plus sûre pour prévenir les maladies cardiovasculaires.
Un excès de cholestérol dans le sang peut entraîner une hypercholestérolémie, menaçant les artères et la santé cardiovasculaire en causant l'athérosclérose par des dépôts graisseux. Pour y remédier, les scientifiques ont créé un outil thérapeutique qui bloque la protéine PCSK9, qui régule le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), ou "mauvais" cholestérol, en se liant aux récepteurs LDL sur les cellules et en réduisant leur nombre, augmentant ainsi les niveaux circulants de LDL-C.
L'approche innovante utilise des épingles à cheveux polypuriques (PPRHs), des molécules d'ADN à simple brin qui se lient à des séquences complémentaires pour inhiber la transcription génique. Plus précisément, deux PPRHs —HpE9 et HpE12— ciblent les exons 9 et 12 du gène PCSK9. « Plus précisément, l'un des bras de chaque chaîne des polypurines HpE9 et HpE12 se lie spécifiquement aux séquences polypyrimidiniques des exons 9 et 12 de PCSK9, respectivement, via des liaisons de Watson-Crick », explique le professeur Carles J. Ciudad du Département de biochimie et physiologie de l'Université de Barcelone. Cette liaison empêche l'ARN polymérase ou les facteurs de transcription d'agir, silençant l'expression de PCSK9 et augmentant les niveaux du récepteur LDL (LDLR) pour une meilleure absorption du cholestérol.
L'étude, dirigée par les professeurs Carles J. Ciudad et Verònica Noé de la Faculté de pharmacie et des sciences alimentaires et de l'Institut de nanosciences et nanotechnologie (IN2UB) de l'Université de Barcelone, a collaboré avec Nathalie Pamir de l'Université de l'Oregon à Portland. Financée par le Ministère espagnol de la Science, de l'Innovation et des Universités (MICINN) et les Instituts nationaux de santé des États-Unis (NIH), la recherche a été validée dans des cellules HepG2 et des souris transgéniques exprimant le PCSK9 humain. Dans les cellules, HpE12 a réduit l'ARN de PCSK9 de 74 % et la protéine de 87 %. Chez les souris, une seule injection de HpE12 a abaissé le PCSK9 plasmatique de 50 % et le cholestérol de 47 % au troisième jour. « Les résultats montrent que HpE9 et HpE12 sont très efficaces dans les cellules HepG2. HpE12 diminue les niveaux d'ARN de PCSK9 de 74 % et les niveaux de protéine de 87 %. Dans le cas des souris transgéniques, une seule injection de HpE12 réduit les niveaux plasmatiques de PCSK9 de 50 % et les niveaux de cholestérol de 47 % au troisième jour », déclare la professeure Verònica Noé.
Comparé aux inhibiteurs existants de PCSK9 comme les siARN (par ex., Inclisiran) ou les anticorps monoclonaux (par ex., evolocumab, alirocumab), les PPRHs offrent des avantages tels que un faible coût de synthèse, la stabilité, l'absence d'immunogénicité et l'évitement des effets secondaires liés aux statines comme les myopathies. Les experts concluent que cette méthode basée sur les PPRH fournit une option prometteuse, sans statines, pour le contrôle du cholestérol et la protection cardiovasculaire.