Investigadores de la Universidad de Barcelona y la Universidad de Oregón han desarrollado un tratamiento basado en ADN que apunta al gen PCSK9 para reducir los niveles de colesterol sin los efectos secundarios de las estatinas. Utilizando horquillas de polipirimidina, la terapia aumenta la captación de colesterol por parte de las células y reduce los lípidos que obstruyen las arterias en modelos animales. Los hallazgos, publicados en Biochemical Pharmacology, sugieren una alternativa más segura para prevenir enfermedades cardiovasculares.
El exceso de colesterol en el torrente sanguíneo puede llevar a la hipercolesterolemia, amenazando las arterias y la salud cardiovascular al causar aterosclerosis mediante depósitos grasos. Para abordar esto, los científicos han creado una herramienta terapéutica que bloquea la proteína PCSK9, que regula el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), o "colesterol malo", al unirse a los receptores de LDL en las células y reducir su número, elevando así los niveles circulantes de LDL-C.
El enfoque innovador emplea horquillas de polipirimidina (PPRH), moléculas de ADN de cadena simple que se unen a secuencias complementarias para inhibir la transcripción génica. Específicamente, dos PPRH —HpE9 y HpE12— apuntan a los exones 9 y 12 del gen PCSK9. "Específicamente, uno de los brazos de cada cadena de las polipirimidinas HpE9 y HpE12 se une específicamente a las secuencias de polipirimidina de los exones 9 y 12 de PCSK9, respectivamente, mediante enlaces de Watson-Crick", explica el profesor Carles J. Ciudad del Departamento de Bioquímica y Fisiología de la Universidad de Barcelona. Esta unión impide que la ARN polimerasa o los factores de transcripción actúen, silenciando la expresión de PCSK9 y aumentando los niveles del receptor de LDL (LDLR) para una mejor absorción de colesterol.
El estudio, liderado por los profesores Carles J. Ciudad y Verònica Noé de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación y el Instituto de Nanociencia y Nanotecnología (IN2UB) de la Universidad de Barcelona, colaboró con Nathalie Pamir de la Universidad de Oregón en Portland. Financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España (MICINN) y los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. (NIH), la investigación se validó en células HepG2 y ratones transgénicos que expresan PCSK9 humano. En células, HpE12 redujo el ARN de PCSK9 en un 74% y la proteína en un 87%. En ratones, una sola inyección de HpE12 redujo el PCSK9 plasmático en un 50% y el colesterol en un 47% al tercer día. "Los resultados muestran que tanto HpE9 como HpE12 son altamente efectivos en células HepG2. HpE12 disminuye los niveles de ARN de PCSK9 en un 74% y los niveles de proteína en un 87%. En el caso de ratones transgénicos, una sola inyección de HpE12 reduce los niveles plasmáticos de PCSK9 en un 50% y los niveles de colesterol en un 47% al tercer día", afirma la profesora Verònica Noé.
Comparado con los inhibidores existentes de PCSK9 como siARN (p. ej., Inclisiran) o anticuerpos monoclonales (p. ej., evolocumab, alirocumab), las PPRH ofrecen ventajas como bajo costo de síntesis, estabilidad, falta de inmunogenicidad y evitación de efectos secundarios relacionados con las estatinas como las miopatías. Los expertos concluyen que este método basado en PPRH proporciona una opción prometedora, libre de estatinas, para el control del colesterol y la protección cardiovascular.