Une équipe internationale rapporte que des mutations rares dans le CPD (carboxypeptidase D) provoquent une forme congénitale et sensorineurale de surdité en perturbant la signalisation arginine–oxyde nitrique dans les cellules ciliées de l'oreille interne. Dans des modèles, une supplémentation en arginine ou du sildénafil a partiellement inversé les défauts liés à la maladie, mettant en lumière une voie pour de futures thérapies.
Une collaboration internationale menée par des chercheurs de l'Université de Miami, avec des contributeurs de l'Université de Chicago et de plusieurs institutions en Türkiye, a identifié des mutations dans le gène CPD comme cause de surdité sensorineurale congénitale. L'étude évaluée par les pairs, publiée le 30 septembre 2025 dans le Journal of Clinical Investigation, décrit trois variantes missense distinctes de CPD trouvées chez cinq individus de trois familles non apparentées et rapporte un enrichissement de variantes rares et modifiant les protéines de CPD chez les personnes souffrant de surdité dans le projet 100 000 génomes.
Le CPD code la carboxypeptidase D, une peptidase qui influence la disponibilité intracellulaire de l'arginine et la signalisation oxyde nitrique (NO)–cGMP. Dans des fibroblastes dérivés de patients, les auteurs ont observé des niveaux réduits d'arginine, de NO et de cGMP, ainsi que des signes de stress oxydatif et de stress du réticulum endoplasmique. Dans le tissu cochléaire de souris, le silençage de Cpd a augmenté l'apoptose, soutenant la vulnérabilité des cellules ciliées sensorielles lorsque cette voie est altérée.
À l'aide de modèles de Drosophila, l'équipe a montré que la déficience en CPD perturbe l'organe de Johnston et la transduction auditive, et provoque des anomalies sensorielles et motrices plus larges. Notamment, deux interventions — une supplémentation orale en arginine et le sildénafil, un amplificateur de la voie cGMP commercialisé sous le nom de Viagra — ont partiellement sauvé les phénotypes de la maladie chez les mouches. Ces résultats indiquent des stratégies pharmacologiques qui méritent d'être testées dans des études précliniques supplémentaires.
R. Grace Zhai, PhD — auteure de l'étude qui est maintenant à l'Université de Chicago et, au moment de la recherche, affiliée à l'Université de Miami — a déclaré dans un communiqué de presse de l'Université de Chicago : « Il s'avère que le CPD maintient le niveau d'arginine dans les cellules ciliées pour permettre une cascade de signalisation rapide en générant de l'oxyde nitrique… Et c'est pourquoi, bien qu'il soit exprimé de manière ubiquitaire dans d'autres cellules tout au long du système nerveux, ces cellules ciliées en particulier sont plus sensibles ou vulnérables à la perte de CPD. »
Bien qu'il n'existe pas de réparation médicale approuvée pour la surdité sensorineurale congénitale — les soins standard reposent sur des aides auditives ou des implants cochléaires —, les auteurs affirment que leurs données désignent la voie NO–cGMP comme une cible thérapeutique potentielle. L'équipe prévoit d'explorer davantage la signalisation de l'oxyde nitrique et d'évaluer la fréquence des variantes CPD dans des populations plus larges. Dans le communiqué de l'Université de Chicago, Zhai a également noté que des variantes uniques de CPD pourraient contribuer à la surdité liée à l'âge, une possibilité que les chercheurs prévoient d'examiner.
Les institutions collaboratrices incluaient l'Université Ege, l'Université d'Ankara, l'Université Yüzüncü Yıl, l'hôpital Memorial Şişli, l'Université de l'Iowa et l'Université de Northampton.
