Un equipo internacional informa que mutaciones raras en CPD (carboxipeptidasa D) causan una forma congénita y sensorineural de pérdida auditiva al interrumpir la señalización de arginina-nitróxido en las células ciliadas del oído interno. En modelos, la suplementación con arginina o sildenafilo revirtió parcialmente los defectos relacionados con la enfermedad, destacando una vía para terapias futuras.
Una colaboración internacional liderada por investigadores de la Universidad de Miami, con contribuyentes de la Universidad de Chicago y varias instituciones en Türkiye, ha identificado mutaciones en el gen CPD como causa de pérdida auditiva sensorineural congénita. El estudio revisado por pares, publicado el 30 de septiembre de 2025 en el Journal of Clinical Investigation, describe tres variantes missense distintas de CPD encontradas en cinco individuos de tres familias no relacionadas e informa de un enriquecimiento de variantes raras y alteradoras de proteínas de CPD entre personas con pérdida auditiva en el Proyecto de los 100.000 Genomas.
CPD codifica la carboxipeptidasa D, una peptidasa que influye en la disponibilidad intracelular de arginina y la señalización de óxido nítrico (NO)–cGMP. En fibroblastos derivados de pacientes, los autores observaron niveles reducidos de arginina, NO y cGMP, junto con signos de estrés oxidativo y del retículo endoplásmico. En tejido coclear de ratón, el silenciamiento de Cpd aumentó la apoptosis, apoyando la vulnerabilidad de las células ciliadas sensoriales cuando esta vía está deteriorada.
Usando modelos de Drosophila, el equipo mostró que la deficiencia de CPD interrumpe el órgano de Johnston y la transducción auditiva y causa anomalías sensoriales y de movimiento más amplias. Notablemente, dos intervenciones —suplementación oral de arginina y sildenafilo, un potenciador de la vía cGMP comercializado como Viagra— rescataron parcialmente los fenotipos de la enfermedad en moscas. Estos hallazgos apuntan a estrategias farmacológicas que valen la pena probar en estudios preclínicos adicionales.
R. Grace Zhai, PhD —autora del estudio que ahora está en la Universidad de Chicago y, en el momento de la investigación, afiliada a la Universidad de Miami— dijo en un comunicado de prensa de la Universidad de Chicago: “Resulta que CPD mantiene el nivel de arginina en las células ciliadas para permitir una cascada de señalización rápida generando óxido nítrico… Y por eso, aunque se expresa de manera ubicua en otras células a lo largo del sistema nervioso, estas células ciliadas en particular son más sensibles o vulnerables a la pérdida de CPD.”
Aunque no hay una reparación médica aprobada para la pérdida auditiva sensorineural congénita —el cuidado estándar se basa en audífonos o implantes cocleares—, los autores dicen que sus datos nombran la vía NO–cGMP como un objetivo terapéutico potencial. El equipo planea investigar más a fondo la señalización de óxido nítrico y evaluar qué tan comunes son las variantes de CPD en poblaciones más grandes. En el comunicado de la Universidad de Chicago, Zhai también señaló que variantes individuales de CPD podrían contribuir a la pérdida auditiva relacionada con la edad, una posibilidad que los investigadores pretenden explorar.
Las instituciones colaboradoras incluyeron la Universidad Ege, la Universidad de Ankara, la Universidad Yüzüncü Yıl, el Hospital Memorial Şişli, la Universidad de Iowa y la Universidad de Northampton.