Ett internationellt team rapporterar att sällsynta mutationer i CPD (karboxipeptidas D) orsakar en medfödd, sensorineural form av hörselnedsättning genom att störa arginin-nitric oxide-signalering i hårceller i innerörat. I modeller vände arginintillskott eller sildenafil delvis sjukdomsrelaterade defekter, vilket belyser en väg för framtida behandlingar.
Ett internationellt samarbete ledd av forskare vid University of Miami, med bidragsgivare från University of Chicago och flera institutioner i Türkiye, har identifierat mutationer i CPD-genen som en orsak till medfödd sensorineural hörselnedsättning. Den peer-granskade studien, publicerad den 30 september 2025 i Journal of Clinical Investigation, beskriver tre distinkta CPD-missense-varianter funna hos fem individer från tre orelaterade familjer och rapporterar en berikning av sällsynta, proteinändrande CPD-varianter bland personer med hörselnedsättning i 100,000 Genomes Project.
CPD kodar för karboxipeptidas D, en peptidas som påverkar intracellulär arginin-tillgänglighet och kväveoxid (NO)–cGMP-signalering. I patient-derived fibroblaster observerade författarna minskade nivåer av arginin, NO och cGMP, tillsammans med tecken på oxidativ och endoplasmatisk retikel-stress. I muskokleartissue ökade tystandet av Cpd apoptos, vilket stödjer sårbarheten hos sensoriska hårceller när denna väg är nedsatt.
Med hjälp av Drosophila-modeller visade teamet att CPD-brist stör Johnstons organ och auditiv transduction och orsakar bredare sensoriska och rörelserelaterade onormaliteter. Noterbart är två interventioner—oral arginintillskott och sildenafil, en cGMP-vägsförstärkare som marknadsförs som Viagra—delvis räddade sjukdomsfenotyper hos flugor. Dessa fynd pekar på farmakologiska strategier som är värda att testa i ytterligare prekliniska studier.
R. Grace Zhai, PhD—en författare till studien som nu är vid University of Chicago och, vid tidpunkten för forskningen, ansluten till University of Miami—sade i ett University of Chicago-nyhetsmeddelande: “Det visar sig att CPD upprätthåller nivån av arginin i hårcellerna för att möjliggöra en snabb signaleringskaskad genom att generera kväveoxid… Och det är därför, även om det uttrycks ubiquitöst i andra celler genom hela nervsystemet, dessa hårceller särskilt är mer känsliga eller sårbara för förlusten av CPD.”
Det finns ingen godkänd medicinsk reparation för medfödd sensorineural hörselnedsättning—standardvården bygger på hörapparater eller cochleaimplantat—men författarna säger att deras data nominerar NO–cGMP-vägen som en potentiell terapeutisk måltavla. Teamet planerar att undersöka kväveoxid-signalering ytterligare och bedöma hur vanliga CPD-varianter är i större populationer. I University of Chicago-meddelandet noterade Zhai också att enskilda CPD-varianter skulle kunna bidra till åldersrelaterad hörselnedsättning, en möjlighet som forskarna avser att utforska.
Samarbetande institutioner inkluderade Ege University, Ankara University, Yüzüncü Yıl University, Memorial Şişli Hospital, University of Iowa och University of Northampton.