Forskare vid Texas Children’s Hospitals Duncan Neurological Research Institute och Baylor College of Medicine rapporterar en experimentell genriktad metod utformad för att öka nivåerna av MeCP2-proteinet som störs vid Rett-syndrom. I musexperiment och neuroner härledda från patientceller ökade strategin MeCP2 och återställde delvis cellstruktur, elektrisk aktivitet och genuttrycksmönster, enligt fynd publicerade i Science Translational Medicine.
Rett-syndrom är en sällsynt genetisk neuro-utvecklingsstörning som främst drabbar flickor och typiskt innebär en period av tilsynes normal tidig utveckling följd av regression. Symtom uppträder ofta efter ungefär 6 till 18 månaders typisk tillväxt och kan inkludera stora nedsättningar i motorik, tal och kommunikation, enligt forskare vid Texas Children’s Hospital. nnVillkoret orsakas av förlust-av-funktions-mutationer i MECP2, en gen som kodar för MeCP2-proteinet, en transkriptionsregulator som krävs för att upprätthålla normal neuronfunktion. När MECP2 är förändrad kan MeCP2 vara frånvarande, dysfunktionell eller produceras i lägre nivåer. Dr. Huda Zoghbi, chef för Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) vid Texas Children’s och professor vid Baylor College of Medicine, sade att störningen drabbar cirka 1 av 10 000 levande födslar. nDet nya arbetet fokuserar på hur hjärnceller producerar två nära besläktade MeCP2-isoformer, allmänt kallade E1 och E2, genom alternativ splicing och translation. E1 är den mer abundanta formen i hjärnan. Forskarna rapporterade att Rett-syndrom har kopplats till mutationer som stör E1-proteinet, medan mutationer som påverkar den E2-specifika sektionen inte har rapporterats, och musarbete stöder idén att E2 inte krävs för MeCP2:s essentiella hjärnfunktioner. nByggande på den biologin testade teamet om att tvinga celler att hoppa över exon 2-segmentet – unikt för E2-isoformen – kunde skifta produktionen mot E1 och därmed måttligt öka totalt MeCP2-protein. nI experiment som raderade exon 2 från den normala Mecp2-genen hos möss fann forskarna att MeCP2-protein-nivåerna steg med cirka 50–60 %, sade Harini Tirumala, studiens försteförfattare och doktorand i Zoghbys labb. nTeamet undersökte också humana neuroner genererade från inducerade pluripotenta stamceller härledda från Rett-syndromspatienter. I de modellerna ökade exon 2-radering MeCP2 och, beroende på mutationen och dess svårighetsgrad, förbättrade aspekter av neuronal morfologi och elektrofysiologi samt korrigerade vissa genuttrycksavvikelser, rapporterade forskarna. nSom ett steg mot en läkemedelsliknande metod testade studien en exon 2-hoppande morpholino – en syntetisk molekyl utformad för att blockera produktionen av E2-isoformen – och visade att den kunde öka MeCP2-E1 hos möss. Men forskarna varnade för att morpholinos inte anses vara ett genomförbart terapeutiskt alternativ i detta sammanhang på grund av toxicitet, och de pekade istället på möjligheten att utveckla antisense-oligonukleotid-strategier för att uppnå en liknande isoformväxling. nArtikeln noterar också tidigare musstudier som tyder på att återintroduktion av MeCP2 eller ökning av dess nivåer kan förbättra neurologiska egenskaper och överlevnad i Rett-syndrommodeller, en linje av bevis som har motiverat ansträngningar för att försiktigt höja MeCP2 utan att överskrida säkra gränser. nStudien, publicerad 4 mars 2026 i Science Translational Medicine, listar bidragsgivare från Baylor College of Medicine och Duncan NRI samt rapporterar stöd från National Institutes of Health, Howard Hughes Medical Institute och andra finansiärer.
