Pesquisadores do Duncan Neurological Research Institute do Texas Children’s Hospital e da Baylor College of Medicine relatam uma abordagem experimental de direcionamento gênico projetada para aumentar os níveis da proteína MeCP2, disruptada na síndrome de Rett. Em experimentos com camundongos e neurônios derivados de células de pacientes, a estratégia elevou o MeCP2 e restaurou parcialmente a estrutura celular, a atividade elétrica e os padrões de expressão gênica, segundo achados publicados na Science Translational Medicine.
A síndrome de Rett é um distúrbio neurodesenvolvimental genético raro que afeta predominantemente meninas e tipicamente envolve um período de desenvolvimento inicial aparentemente normal seguido de regressão. Os sintomas frequentemente surgem após cerca de 6 a 18 meses de crescimento típico e podem incluir deficiências graves em habilidades motoras, fala e comunicação, disseram pesquisadores do Texas Children’s Hospital. nnA condição é causada por mutações com perda de função no MECP2, um gene que codifica a proteína MeCP2, um regulador transcricional necessário para manter a função neuronal normal. Quando o MECP2 é alterado, a MeCP2 pode estar ausente, disfuncional ou produzida em níveis mais baixos. A Dra. Huda Zoghbi, diretora do Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) no Texas Children’s e professora da Baylor College of Medicine, disse que o distúrbio afeta cerca de 1 em 10.000 nascidos vivos.nnO novo trabalho foca em como as células cerebrais produzem duas isoformas de MeCP2 intimamente relacionadas, comumente chamadas de E1 e E2, por meio de splicing alternativo e tradução. A E1 é a forma mais abundante no cérebro. Os pesquisadores relataram que a síndrome de Rett tem sido ligada a mutações que disruptem a proteína E1, enquanto mutações que afetam o segmento específico da E2 não foram relatadas, e trabalhos com camundongos apoiam a ideia de que a E2 não é necessária para as funções cerebrais essenciais da MeCP2.nnBaseando-se nessa biologia, a equipe testou se forçar as células a pular o segmento do exon 2 — único para a isoforma E2 — poderia mudar a produção para a E1 e, assim, aumentar modestamente a proteína MeCP2 total.nnnEm experimentos que deletaram o exon 2 do gene normal Mecp2 em camundongos, os pesquisadores descobriram que os níveis da proteína MeCP2 aumentaram em cerca de 50% a 60%, disse Harini Tirumala, primeira autora do estudo e estudante de pós-graduação no laboratório de Zoghbi.nnnA equipe também examinou neurônios humanos gerados a partir de células-tronco pluripotentes induzidas derivadas de pacientes com síndrome de Rett. Naqueles modelos, a deleção do exon 2 aumentou a MeCP2 e, dependendo da mutação e de sua gravidade, melhorou aspectos da morfologia neuronal e eletrofisiologia e corrigiu algumas anormalidades de expressão gênica, relataram os pesquisadores.nnnComo um passo em direção a uma abordagem semelhante a medicamento, o estudo testou um morpholino de skipping do exon 2 — uma molécula sintética projetada para bloquear a produção da isoforma E2 —, mostrando que ele poderia aumentar a MeCP2-E1 em camundongos. Mas os pesquisadores alertaram que os morpholinos não são considerados uma opção terapêutica viável nesse contexto devido à toxicidade, e eles apontaram em vez disso para a possibilidade de desenvolver estratégias de oligonucleotídeo antisense para alcançar uma mudança de isoforma similar.nnnO artigo também observa estudos anteriores em camundongos que sugerem que reintroduzir a MeCP2 ou aumentar seus níveis pode melhorar características neurológicas e a sobrevivência em modelos de síndrome de Rett, uma linha de evidências que tem ajudado a motivar esforços para elevar cuidadosamente a MeCP2 sem exceder limites seguros.nnnO estudo, publicado em 4 de março de 2026 na Science Translational Medicine, lista contribuintes da Baylor College of Medicine e do Duncan NRI e relata apoio do National Institutes of Health, do Howard Hughes Medical Institute e de outros financiadores.
