Pesquisadores da UCLA Health e da UC San Francisco identificaram um mecanismo de defesa natural em células cerebrais que ajuda a remover a proteína tau tóxica, explicando potencialmente por que alguns neurônios resistem melhor ao dano do Alzheimer do que outros. O estudo, publicado na Cell, utilizou triagem CRISPR em neurônios humanos cultivados em laboratório para descobrir esse sistema. As descobertas sugerem novas vias terapêuticas para doenças neurodegenerativas.
Cientistas identificaram um complexo proteico chamado CRL5SOCS4 que atua como uma equipe de limpeza para a tau, a proteína tóxica central na doença de Alzheimer e demências relacionadas. O acúmulo de tau danifica neurônios, levando à morte celular, mas algumas células cerebrais mostram maior resiliência. A equipe de pesquisa empregou CRISPRi, uma ferramenta de silenciamento gênico, para testar o impacto de quase todos os genes humanos no acúmulo de tau em neurônios derivados de células-tronco humanas. A triagem revelou que o CRL5SOCS4 marca a tau com marcadores moleculares, direcionando-a para o sistema de descarte de resíduos da célula para degradação. Em tecido cerebral de pacientes com Alzheimer, neurônios com níveis elevados de componentes do CRL5SOCS4 eram mais propensos a sobreviver em meio à presença de tau. «Queríamos entender por que alguns neurônios são vulneráveis ao acúmulo de tau enquanto outros são mais resilientes», disse o Dr. Avi Samelson, primeiro autor e professor assistente de Neurologia na UCLA Health, que liderou o trabalho na UCSF. «Ao fazer uma triagem sistemática de quase todos os genes do genoma humano, encontramos tanto vias esperadas quanto completamente inesperadas que controlam os níveis de tau em neurônios.» Uma descoberta adicional ligou estresse mitocondrial — disrupções nos produtores de energia da célula — à produção de um fragmento prejudicial de tau de 25 quilodaltons, conhecido como NTA-tau, detectado em fluidos de pacientes com Alzheimer. Esse fragmento surge sob estresse oxidativo, prejudicando o processamento de tau pelo proteassoma e alterando o agrupamento de proteínas. «Esse fragmento de tau parece ser gerado quando as células experimentam estresse oxidativo, que é comum no envelhecimento e na neurodegeneração», observou Samelson. O estudo destaca tratamentos potenciais, como aumentar a atividade do CRL5SOCS4 ou proteger o proteassoma durante o estresse. Ele também identificou outras vias, como UFMylation e enzimas de ancoragem de membrana, não previamente ligadas à tau. Realizado com neurônios portadores de mutações causadoras de doenças, a pesquisa foi financiada pela Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium e pelos National Institutes of Health. Os pesquisadores enfatizam que estudos adicionais são necessários para desenvolver terapias.
