Des chercheurs de l'UCLA Health et de l'UC San Francisco ont identifié un mécanisme de défense naturel dans les cellules cérébrales qui aide à éliminer la protéine tau toxique, expliquant potentiellement pourquoi certains neurones résistent mieux aux dommages d'Alzheimer que d'autres. L'étude, publiée dans Cell, a utilisé un criblage CRISPR sur des neurones humains cultivés en laboratoire pour découvrir ce système. Les résultats suggèrent de nouvelles voies thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives.
Les scientifiques ont identifié un complexe protéique appelé CRL5SOCS4 qui agit comme une équipe de nettoyage pour la tau, la protéine toxique centrale dans la maladie d'Alzheimer et les démences associées. L'accumulation de tau endommage les neurones, menant à la mort cellulaire, mais certaines cellules cérébrales montrent une plus grande résilience. L'équipe de recherche a employé CRISPRi, un outil d'inactivation génique, pour tester l'impact de presque tous les gènes humains sur l'accumulation de tau dans des neurones dérivés de cellules souches humaines. Le criblage a révélé que CRL5SOCS4 marque la tau avec des marqueurs moléculaires, la dirigeant vers le système d'élimination des déchets de la cellule pour sa dégradation. Dans le tissu cérébral de patients atteints d'Alzheimer, les neurones présentant des niveaux élevés de composants de CRL5SOCS4 étaient plus susceptibles de survivre en présence de tau. « Nous voulions comprendre pourquoi certains neurones sont vulnérables à l'accumulation de tau tandis que d'autres sont plus résilients », a déclaré le Dr Avi Samelson, premier auteur et professeur adjoint de neurologie à l'UCLA Health, qui a dirigé les travaux à l'UCSF. « En criblant systématiquement presque tous les gènes du génome humain, nous avons trouvé à la fois des voies attendues et des voies complètement inattendues qui contrôlent les niveaux de tau dans les neurones. » Une découverte supplémentaire a lié le stress mitochondrial — des perturbations dans les productrices d'énergie de la cellule — à la production d'un fragment nocif de tau de 25 kilodaltons, connu sous le nom de NTA-tau, détecté dans les fluides de patients atteints d'Alzheimer. Ce fragment apparaît sous stress oxydatif, altérant le traitement de la tau par le protéasome et modifiant le regroupement des protéines. « Ce fragment de tau semble être généré lorsque les cellules subissent un stress oxydatif, ce qui est courant dans le vieillissement et la neurodégénérescence », a noté Samelson. L'étude met en lumière des traitements potentiels, tels que l'amélioration de l'activité de CRL5SOCS4 ou la protection du protéasome pendant le stress. Elle a également identifié d'autres voies, comme l'UFMylation et les enzymes d'ancrage membranaire, non précédemment liées à la tau. Réalisée avec des neurones portant des mutations causant la maladie, la recherche a été financée par la Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium et les National Institutes of Health. Les chercheurs soulignent que des études supplémentaires sont nécessaires pour développer des thérapies.
