Investigadores de UCLA Health y UC San Francisco han identificado un mecanismo de defensa natural en las células cerebrales que ayuda a eliminar la proteína tau tóxica, lo que podría explicar por qué algunas neuronas resisten mejor el daño del Alzheimer que otras. El estudio, publicado en Cell, utilizó cribado CRISPR en neuronas humanas cultivadas en laboratorio para descubrir este sistema. Los hallazgos sugieren nuevas vías terapéuticas para enfermedades neurodegenerativas.
Científicos han identificado con precisión un complejo proteico llamado CRL5SOCS4 que actúa como equipo de limpieza para la tau, la proteína tóxica central en la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas. La acumulación de tau daña las neuronas, lo que lleva a la muerte celular, pero algunas células cerebrales muestran mayor resiliencia. El equipo de investigación empleó CRISPRi, una herramienta de silenciamiento génico, para probar el impacto de casi todos los genes humanos en la acumulación de tau en neuronas derivadas de células madre humanas. Los resultados del cribado revelaron que CRL5SOCS4 etiqueta la tau con marcadores moleculares, dirigiéndola al sistema de eliminación de desechos de la célula para su degradación. En tejido cerebral de pacientes con Alzheimer, las neuronas con niveles elevados de componentes de CRL5SOCS4 eran más propensas a sobrevivir en presencia de tau. «Queríamos entender por qué algunas neuronas son vulnerables a la acumulación de tau mientras que otras son más resilientes», dijo el Dr. Avi Samelson, primer autor y profesor asistente de Neurología en UCLA Health, quien lideró el trabajo en UCSF. «Al cribar sistemáticamente casi todos los genes del genoma humano, encontramos tanto vías esperadas como completamente inesperadas que controlan los niveles de tau en las neuronas.» Un hallazgo adicional vinculó el estrés mitocondrial —disrupciones en los productores de energía de la célula— con la producción de un fragmento dañino de tau de 25 kilodaltones, conocido como NTA-tau, detectado en fluidos de pacientes con Alzheimer. Este fragmento surge bajo estrés oxidativo, alterando el procesamiento de tau por el proteasoma y modificando la agrupación de proteínas. «Este fragmento de tau parece generarse cuando las células experimentan estrés oxidativo, algo común en el envejecimiento y la neurodegeneración», señaló Samelson. El estudio destaca tratamientos potenciales, como potenciar la actividad de CRL5SOCS4 o proteger el proteasoma durante el estrés. También identificó otras vías, como la UFMilación y enzimas de anclaje de membrana, no vinculadas previamente a la tau. Realizado con neuronas portadoras de mutaciones causantes de la enfermedad, el investigación fue financiada por la Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium y los National Institutes of Health. Los investigadores enfatizan que se requieren más estudios para desarrollar terapias.
