Forskare vid UCLA Health och UC San Francisco har identifierat en naturlig försvarsmekanism i hjärnceller som hjälper till att avlägsna toxiskt tau-protein, vilket potentiellt förklarar varför vissa neuroner bättre motstår skador från Alzheimers. Studien, publicerad i Cell, använde CRISPR-screening på labb-odlade humana neuroner för att avslöja detta system. Resultaten tyder på nya terapeutiska möjligheter för neurodegenerativa sjukdomar.
Forskare har identifierat ett proteinkomplex kallat CRL5SOCS4 som fungerar som en rengöringstrupp för tau, det toxiska proteinet som är centralt i Alzheimers sjukdom och relaterade demenser. Tau-ansamling skadar neuroner och leder till celldöd, men vissa hjärnceller visar större motståndskraft. Forskargruppen använde CRISPRi, ett verktyg för gentystning, för att testa nästan varje människogens inverkan på tau-ansamling i neuroner härledda från humana stamceller. The screen revealed that CRL5SOCS4 tags tau with molecular markers, directing it to the cell's waste disposal system for breakdown. In brain tissue from Alzheimer's patients, neurons with elevated levels of CRL5SOCS4 components were more likely to survive amid tau presence. „Vi ville förstå varför vissa neuroner är sårbara för tau-ansamling medan andra är mer motståndskraftiga“, sade Dr. Avi Samelson, försteförfattare och biträdande professor i neurologi vid UCLA Health, som ledde arbetet vid UCSF. „Genom att systematiskt screena nästan varje gen i det humana genomet fann vi både förväntade signalvägar och helt oväntade sådana som styr tau-nivåer i neuroner.“ Ett ytterligare fynd kopplade mitokondriell stress – störningar i cellens energiproducenter – till produktionen av en skadlig 25-kilodalton tau-fragment, känd som NTA-tau, som upptäcks i Alzheimers-patienters kroppsvätskor. Detta fragment uppstår vid oxidativ stress, vilket hämmar proteasomets hantering av tau och förändrar proteinansamlingar. „Detta tau-fragment tycks genereras när celler utsätts för oxidativ stress, vilket är vanligt vid åldrande och neurodegeneration“, noterade Samelson. Studien pekar på potentiella behandlingar, såsom att förstärka CRL5SOCS4-aktiviteten eller skydda proteasomet under stress. Den identifierade också andra signalvägar, som UFMylation och membranankarenzymer, som inte tidigare kopplats till tau. Forskningen utfördes med neuroner som bär sjukdomsorsakande mutationer och finansierades av Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium samt National Institutes of Health. Forskare betonar att ytterligare studier behövs för att utveckla terapier.
