Forskare vid University of California, Irvine rapporterar att ett maskininlärningssystem kallat SIGNET kan härleda orsak-verkan-länkar mellan gener i humant hjärnvävnad, och avslöjar omfattande omkoppling av genreglering – särskilt i excitatoriska neuroner – vid Alzheimers sjukdom.
Ett team ledd av Min Zhang och Dabao Zhang vid University of California, Irvines Joe C. Wen School of Population & Public Health har producerat vad de beskriver som mycket detaljerade kartor över hur gener påverkar varandra i hjärnceller påverkade av Alzheimers sjukdom, med hjälp av en maskininlärningsplattform kallad SIGNET. För att bygga kartorna analyserade forskarna molekylära data från donerad humant hjärnvävnad från 272 deltagare inskrivna i två långvariga åldrande-studier: Religious Orders Study och Rush Memory and Aging Project (ofta gemensamt kallade ROSMAP). Metoden integrerar enkelcell (enkelnukleus) RNA-sekvensering med matchade subjekt-nivå genetiska variationsdata, vilket gör det möjligt för teamet att gå bortom gen-till-gen-korrelationer och härleda troliga riktade, kausala regulatoriska relationer. Med SIGNET konstruerade forskarna kausala genregulatoriska nätverk för sex huvudtyper av hjärnceller. Den största uppsättningen härledda regulatoriska relationer dök upp i excitatoriska neuroner. I de underliggande studiedokumenten innehöll excitatorneuron-nätverket 5 910 härledda 'regleringar', en skala som författarna säger pekar på omfattande omkoppling av genreglering när Alzheimer fortskrider. Min Zhang, medsvarande författare och professor i epidemiologi och biostatistik, sade att medan olika hjärncelltyper är kända för att spela distinkta roller i Alzheimer har molekylär-nivå-relationerna varit svåra att reda ut. Hon sade att det nya arbetet tillhandahåller celltyp-specifika kartor avsedda att skifta fältet från att observera korrelationer till att identifiera mekanismer som kan aktivt driva sjukdomsprogression. Arbetet belyste också 'hub-gener' som verkar fungera som centrala regulatorer inom nätverken. Forskarnas tidigare rapporterade underbedömda regulatoriska roller för välkända Alzheimer-relaterade gener som APP, inklusive effekter i hämmande neuroner. För att stärka förtroendet för resultaten rapporterade teamet validering av nyckelmönster med ett oberoende set av humana hjärnprover. Forskare sade att samma ramverk kan tillämpas på andra komplexa sjukdomar, inklusive cancer, autoimmuna störningar och psykiska hälsotillstånd. Resultaten rapporterades av UC Irvine och publicerades i Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, enligt universitetets sammanfattning av studien, som listar artikeln som publicerad 2026 (volym 22, nummer 2) med DOI: 10.1002/alz.71053. ScienceDaily-sammanfattningen tillskriver delvis finansieringsstöd från National Institute on Aging och National Cancer Institute. Alzheimers sjukdom är den ledande orsaken till demens och förväntas påverka nästan 14 miljoner amerikaner år 2060, enligt UC Irvines sammanfattning.
