Peneliti di UCLA Health dan UC San Francisco telah mengidentifikasi mekanisme pertahanan alami di sel-sel otak yang membantu menghilangkan protein tau beracun, yang berpotensi menjelaskan mengapa beberapa neuron lebih tahan terhadap kerusakan Alzheimer daripada yang lain. Studi yang diterbitkan di Cell menggunakan penyaringan CRISPR pada neuron manusia yang dibudidayakan di laboratorium untuk mengungkap sistem ini. Temuan menunjukkan jalan terapi baru untuk penyakit neurodegeneratif.
Para ilmuwan telah mengidentifikasi kompleks protein yang disebut CRL5SOCS4 yang berfungsi sebagai tim pembersih untuk tau, protein beracun yang menjadi pusat penyakit Alzheimer dan demensia terkait. Akumulasi tau merusak neuron, menyebabkan kematian sel, tetapi beberapa sel otak menunjukkan ketahanan yang lebih besar. Tim peneliti menggunakan CRISPRi, alat penekan gen, untuk menguji dampak hampir setiap gen manusia terhadap penumpukan tau di neuron yang berasal dari sel punca manusia. Penyaringan tersebut mengungkap bahwa CRL5SOCS4 menandai tau dengan penanda molekuler, mengarahkan ke sistem pembuangan limbah sel untuk pemecahan. Di jaringan otak dari pasien Alzheimer, neuron dengan kadar komponen CRL5SOCS4 yang lebih tinggi lebih mungkin bertahan di tengah kehadiran tau. «Kami ingin memahami mengapa beberapa neuron rentan terhadap akumulasi tau sementara yang lain lebih tangguh,» kata Dr. Avi Samelson, penulis pertama dan asisten profesor Neurologi di UCLA Health, yang memimpin pekerjaan di UCSF. «Dengan menyaring secara sistematis hampir setiap gen di genom manusia, kami menemukan jalur yang diharapkan dan jalur yang benar-benar tidak terduga yang mengendalikan kadar tau di neuron.» Temuan tambahan menghubungkan stres mitokondria—gangguan pada produsen energi sel—dengan produksi fragmen tau 25-kilodalton yang berbahaya, yang dikenal sebagai NTA-tau, yang terdeteksi di cairan pasien Alzheimer. Fragmen ini muncul di bawah stres oksidatif, mengganggu pemrosesan tau oleh proteasom dan mengubah pengelompokan protein. «Fragmen tau ini tampaknya dihasilkan ketika sel mengalami stres oksidatif, yang umum terjadi pada penuaan dan neurodegenerasi,» catat Samelson. Studi ini menyoroti pengobatan potensial, seperti meningkatkan aktivitas CRL5SOCS4 atau melindungi proteasom selama stres. Studi ini juga mengidentifikasi jalur lain, seperti UFMylation dan enzim jangkar membran, yang sebelumnya tidak terkait dengan tau. Dilakukan dengan neuron yang membawa mutasi penyebab penyakit, penelitian ini didanai oleh Rainwater Charitable Foundation/Tau Consortium dan National Institutes of Health. Peneliti menekankan bahwa studi lebih lanjut diperlukan untuk mengembangkan terapi.
