Des chercheurs de l'Université du Michigan utilisant des mouches à fruit rapportent que les changements dans le métabolisme du sucre peuvent influencer si les neurones lésés et leurs axones se détériorent ou persistent. Le travail, publié dans *Molecular Metabolism*, décrit une réponse dépendante du contexte impliquant les protéines DLK et SARM1 qui peut ralentir brièvement la dégénérescence axonale après une lésion, une découverte que l'équipe dit pouvoir informer les stratégies futures pour la recherche sur les maladies neurodégénératives.
Les neurones, les cellules qui alimentent le système nerveux, ne se remplacent généralement pas après un dommage de la manière dont de nombreux autres types cellulaires le peuvent. Après des événements tels que des accidents vasculaires cérébraux ou des commotions cérébrales —et dans les maladies neurodégénératives— les neurones et leurs axones, les longues extensions qui transportent les signaux électriques, sont souvent plus susceptibles de se détériorer que de se réparer. Des chercheurs de l'Université du Michigan rapportent des preuves que le sort d'un neurone après une lésion peut être influencé par la façon dont il traite le sucre. Dans des expériences utilisant Drosophila melanogaster (mouches à fruit), l'équipe a découvert que perturber la glycolyse en réduisant l'activité de la pyruvate kinase —une enzyme clé dans le métabolisme du sucre— peut compromettre l'intégrité de l'axone et des synapses dans des neurones autrement sains. Mais lorsque les neurones étaient déjà lésés, la même perturbation métabolique a retardé la dégénérescence wallérienne, une forme de dégradation axonale qui suit les dommages nerveux. L'étude, menée par l'auteure principale Monica Dus, professeure associée de biologie moléculaire, cellulaire et du développement à l'Université du Michigan, argue que les changements métaboliques observés dans les lésions cérébrales et les troubles comme la maladie d'Alzheimer ne sont pas simplement un sous-produit de la maladie. «Le métabolisme est souvent modifié dans les lésions cérébrales et les maladies comme Alzheimer, mais nous ne savons pas si cela en est la cause ou la conséquence», a déclaré Dus dans le compte rendu de l'université sur le travail. L'auteur principal TJ Waller, chercheur postdoctoral, et ses collègues se sont concentrés sur deux protéines longtemps étudiées dans les voies de lésion axonale : la kinase à double zipper à leucines (DLK), qui agit comme un capteur de dommages neuronaux, et SARM1 (Sterile Alpha and TIR Motif-containing 1), une enzyme étroitement liée à la dégénérescence axonale. Les chercheurs rapportent que lorsque le métabolisme du sucre était perturbé, la signalisation DLK et l'activité SARM1 étaient nécessaires ensemble pour la dégénérescence progressive des axones et des synapses dans le système nerveux de la mouche. En même temps, l'équipe a constaté que dans la fenêtre précoce après la lésion —avant que la dégénérescence progressive ne s'installe— la perturbation métabolique a déclenché une réponse protectrice qui coïncidait avec une réduction de la localisation de SARM1 dans les axones, et cela était associé à une dégénérescence plus lente après la lésion nerveuse. Les auteurs décrivent le résultat comme un «rhéostat» dépendant du contexte dans lequel la signalisation DLK peut contribuer à une protection à court terme dans certaines conditions mais, lorsqu'elle est soutenue, est liée à la neurodégénérescence progressive. Ce double rôle pourrait compliquer les efforts pour cibler thérapeutiquement DLK, ont dit les chercheurs, car bloquer la voie complètement pourrait aussi interférer avec des réponses au stress potentiellement bénéfiques. «Si nous voulons retarder la progression d'une maladie, nous voulons inhiber son aspect négatif», a déclaré Waller. «Nous voulons nous assurer que nous n'inhibons pas du tout l'aspect plus positif qui pourrait réellement aider à ralentir la maladie naturellement.» Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health des États-Unis, la National Science Foundation des États-Unis, la Rita Allen Foundation et la Klingenstein Fellowship in the Neurosciences, selon l'université. Les résultats ont été publiés sous : Thomas J. Waller, Catherine A. Collins et Monica Dus, «Pyruvate kinase deficiency links metabolic perturbations to neurodegeneration and axonal protection», Molecular Metabolism (2025).
