Des chercheurs de l'Université du Colorado Anschutz rapportent que l'alcool active une voie métabolique qui génère du fructose, qui à son tour alimente le comportement de consommation d'alcool et les lésions hépatiques chez les souris. L'enzyme cétokinase (KHK) pilote ce processus ; inhiber la KHK a réduit la consommation d'alcool et protégé contre les dommages hépatiques dans des modèles animaux.
Une étude évaluée par les pairs publiée le 10 novembre 2025 dans Nature Metabolism relie la consommation d'alcool à la production interne de fructose par le corps via la voie du polyol, un processus qui dépend de l'enzyme cétokinase (KHK). Les auteurs rapportent que ce métabolisme du fructose renforce à la fois le comportement de recherche d'alcool et contribue à la maladie hépatique associée à l'alcool (ALD).
Dans des expériences comportementales, les souris dépourvues de KHK ont consommé moins d'alcool dans plusieurs paradigmes, y compris le choix de deux bouteilles, la préférence de lieu conditionnée et l'auto-administration opérante. Elles ont également montré une activation réduite des voies cérébrales liées à l'addiction, y compris une expression plus faible de ΔFosB dans le noyau accumbens, par rapport aux contrôles. L'inhibition pharmacologique de la KHK a également supprimé la consommation d'alcool chez les souris, rapporte l'article.
Les résultats hépatiques ont suivi ces effets comportementaux. Sous des conditions appariées à l'éthanol, les souris knockout globales et spécifiques au foie de KHK étaient protégées contre les lésions hépatiques induites par l'alcool, avec des réductions marquées de la stéatose, de l'inflammation et de la fibrose par rapport aux contrôles. Les documents de presse de CU Anschutz indiquent en outre que les lésions hépatiques ne se sont pas développées lorsque la KHK a été bloquée génétiquement ou par un médicament ; l'article évalué par les pairs documente spécifiquement la protection dans les modèles génétiques et la suppression de la consommation par inhibition pharmacologique.
« Nos résultats montrent que l'alcool ne endommage pas seulement le foie directement, il détourne le métabolisme du sucre du corps d'une manière qui renforce le comportement de consommation et aggrave les lésions hépatiques », a déclaré Miguel A. Lanaspa, DVM, PhD, professeur adjoint à CU Anschutz et auteur principal de l'étude. « En ciblant le métabolisme du fructose, nous pourrions briser ce cycle et développer de nouveaux traitements pour l'addiction à l'alcool et les maladies hépatiques. ».
Les auteurs notent également un chevauchement mécanistique entre l'ALD et la maladie hépatique stéatotique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), les deux impliquant des voies dépendantes du fructose. « Cette découverte met en lumière une intersection inattendue entre le métabolisme du sucre et de l'alcool », a déclaré le co-auteur Richard Johnson, MD, professeur à CU Anschutz. « Elle ouvre des possibilités passionnantes pour développer des traitements ciblant une voie commune sous-jacente aux maladies hépatiques métaboliques et liées à l'alcool. ».
Les résultats identifient le métabolisme du fructose — spécifiquement, l'activité de la KHK — comme une cible thérapeutique potentielle pour le trouble de l'usage de l'alcool (AUD) et les lésions hépatiques associées. La traduction chez l'humain nécessitera des études cliniques pour déterminer si l'inhibition de la KHK peut réduire de manière sûre et efficace la consommation nocive d'alcool et prévenir les dommages hépatiques en dehors des modèles animaux.
