Des scientifiques ont identifié un modificateur génétique qui aide les cellules à faire face à la perte de la frataxine, la protéine au cœur de l’ataxie de Friedreich. En réduisant l’activité du gène FDX2, des expériences sur des vers, des cellules humaines et des souris ont montré que des processus clés de production d’énergie peuvent être restaurés, indiquant une potentielle nouvelle stratégie de traitement.
L’ataxie de Friedreich (AF) est un trouble neurodégénératif héréditaire grave qui apparaît généralement dans l’enfance ou au début de l’adolescence, souvent entre 5 et 15 ans. Beaucoup de personnes atteintes ne vivent que jusqu’à 30 ou 40 ans. Il n’existe actuellement aucune thérapie largement approuvée qui ralentisse ou modifie de manière fiable le cours de la maladie, et les traitements existants ne fonctionnent pas pour tout le monde.
Des chercheurs de Mass General Brigham et du Broad Institute ont maintenant mis au jour une approche génétique qui pourrait aider à répondre à ce besoin non satisfait. Dans une étude publiée dans Nature en décembre 2025, l’équipe rapporte que des mutations spécifiques affectant le gène de la férédooxine mitochondriale FDX2 et le gène de la désulfhydrase à cystéine NFS1 permettent aux cellules de fonctionner malgré la perte de la frataxine, une protéine mitochondriale requise pour la production des grappes fer-soufre. Ces grappes sont des cofacteurs essentiels pour de nombreuses enzymes métaboliques et critiques pour la production d’énergie cellulaire.
Pour identifier ces modificateurs génétiques, les investigateurs ont utilisé des vers Caenorhabditis elegans modifiés pour manquer de frataxine. S’appuyant sur des travaux antérieurs du laboratoire Mootha montrant que des conditions de faible oxygène (hypoxiques) peuvent partiellement sauver la déficience en frataxine, ils ont maintenu ces vers à des niveaux d’oxygène bas permissifs pour qu’ils survivent. L’équipe a ensuite réalisé un criblage génétique forward à l’échelle du génome : des vers mutagénisés ont été transférés à des niveaux d’oxygène plus élevés, non permissifs, et les rares survivants ont été isolés et analysés par séquençage du génome entier. Cette approche a identifié des mutations missense dominantes dans FDX2/fdx‑2 et NFS1/nfs‑1 comme suppresseurs qui contournent le besoin en frataxine en augmentant la production des grappes fer-soufre.
Des expériences de suivi dans des systèmes mammifères ont confirmé ces résultats. Dans des modèles de cellules humaines, les chercheurs ont montré que l’excès de FDX2 interfère avec l’activité NFS1 stimulée par la frataxine et bloque la formation des grappes fer-soufre, tandis que la réduction de FDX2 — soit par des mutations ponctuelles spécifiques, soit en supprimant une copie du gène normal — restaure la synthèse des grappes et améliore la santé cellulaire. Dans un modèle de souris de l’ataxie de Friedreich, la réduction des niveaux de FDX2 de type sauvage dans des conditions d’oxygène normales a atténué le phénotype neurologique de type ataxique des animaux, suggérant que diminuer soigneusement l’activité de FDX2 peut compenser la frataxine réduite.
« L’équilibre entre la frataxine et FDX2 est clé », a déclaré l’auteur principal et co-correspondant Vamsi Mootha, MD, du Massachusetts General Hospital et du Broad Institute, dans un communiqué publié par Mass General Brigham. « Quand vous naissez avec trop peu de frataxine, baisser un peu FDX2 aide. C’est donc un délicat acte d’équilibre pour assurer une homéostasie biochimique appropriée. »
L’auteur principal et co-correspondant Joshua Meisel, PhD, qui a réalisé le travail en tant que postdoctorant au Massachusetts General Hospital et est listé comme premier auteur de l’article Nature, a souligné le potentiel thérapeutique de la cible. Dans le communiqué de Mass General Brigham, Meisel a noté que réduire les niveaux de FDX2 par un knockdown partiel pourrait former la base d’une stratégie de traitement plus ciblée pour l’ataxie de Friedreich, car le modificateur agit sur une voie directement liée au mécanisme de la maladie.
Les auteurs mettent en garde, cependant, que l’équilibre optimal entre la frataxine et FDX2 varie probablement selon le tissu et le contexte physiologique. Des travaux précliniques supplémentaires seront nécessaires pour comprendre comment cet équilibre est contrôlé chez l’humain et pour déterminer si la modulation de FDX2 est suffisamment sûre et efficace pour justifier des essais chez l’homme.
Selon Mass General Brigham, l’étude a été soutenue par la Friedreich’s Ataxia Research Alliance, les National Institutes of Health des États-Unis, la Robert A. Welch Foundation, le Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research et la Deutsche Forschungsgemeinschaft, entre autres. Plusieurs auteurs, dont Meisel et Mootha, sont listés comme inventeurs sur des brevets liés à la technologie et détiennent des actions dans Falcon Bio, une entreprise développant cette approche.
