Científicos han identificado un modificador genético que ayuda a las células a sobrellevar la pérdida de frataxina, la proteína central en la ataxia de Friedreich. Al reducir la actividad del gen FDX2, experimentos en gusanos, células humanas y ratones mostraron que procesos clave de producción de energía pueden restaurarse, apuntando a una posible nueva estrategia de tratamiento.
La ataxia de Friedreich (AF) es un trastorno neurodegenerativo hereditario grave que suele aparecer en la infancia o adolescencia temprana, a menudo entre los 5 y 15 años. Muchas personas afectadas solo viven hasta los 30 o 40 años. Actualmente no existe una terapia ampliamente aprobada que ralentice o altere de manera fiable el curso de la enfermedad, y los tratamientos existentes no funcionan para todos.
Investigadores de Mass General Brigham y el Broad Institute han descubierto ahora un enfoque genético que podría ayudar a abordar esta necesidad no cubierta. En un estudio publicado en Nature en diciembre de 2025, el equipo informa que mutaciones específicas que afectan el gen de ferredoxina mitocondrial FDX2 y el gen de desulfurasa de cisteína NFS1 permiten que las células funcionen a pesar de la pérdida de frataxina, una proteína mitocondrial requerida para la producción de grupos hierro-azufre. Estos grupos son cofactores esenciales para muchas enzimas metabólicas y son críticos para la producción de energía celular.
Para encontrar estos modificadores genéticos, los investigadores utilizaron gusanos Caenorhabditis elegans modificados genéticamente para carecer de frataxina. Basándose en trabajos previos del laboratorio de Mootha que mostraban que condiciones de bajo oxígeno (hipóxicas) pueden rescatar parcialmente la deficiencia de frataxina, mantuvieron estos gusanos en niveles de oxígeno bajos permisivos para que sobrevivieran. El equipo realizó entonces una pantalla genética forward a escala genómica: gusanos mutagénicos se trasladaron a niveles de oxígeno más altos, no permisivos, y se aislaron y analizaron por secuenciación de genoma completo los supervivientes raros. Este enfoque identificó mutaciones missense dominantes en FDX2/fdx‑2 y NFS1/nfs‑1 como supresores que evitan la necesidad de frataxina al impulsar la producción de grupos hierro-azufre.
Experimentos de seguimiento en sistemas mamíferos respaldaron estos hallazgos. En modelos de células humanas, los investigadores mostraron que el exceso de FDX2 interfiere con la actividad de NFS1 estimulada por frataxina y bloquea la formación de grupos hierro-azufre, mientras que reducir FDX2 —ya sea mediante mutaciones puntuales específicas o eliminando una copia del gen normal— restaura la síntesis de grupos y mejora la salud celular. En un modelo de ratón de ataxia de Friedreich, reducir los niveles de FDX2 de tipo salvaje en condiciones normales de oxígeno mejoró el fenotipo neurológico similar a ataxia de los animales, sugiriendo que reducir cuidadosamente la actividad de FDX2 puede compensar la frataxina reducida.
“El equilibrio entre frataxina y FDX2 es clave”, dijo el autor principal y co-corresponsal Vamsi Mootha, MD, del Massachusetts General Hospital y el Broad Institute, en un comunicado emitido por Mass General Brigham. “Cuando naces con muy poca frataxina, bajar un poco FDX2 ayuda. Así que es un delicado acto de equilibrio para asegurar la homeostasis bioquímica adecuada.”
El autor principal y co-corresponsal Joshua Meisel, PhD, quien realizó el trabajo como fellow postdoctoral en el Massachusetts General Hospital y está listado como primer autor en el artículo de Nature, subrayó el potencial terapéutico del objetivo. En el comunicado de Mass General Brigham, Meisel señaló que reducir los niveles de FDX2 mediante knockdown parcial podría formar la base de una estrategia de tratamiento más dirigida para la ataxia de Friedreich, porque el modificador actúa en una vía directamente ligada al mecanismo de la enfermedad.
Los autores advierten, sin embargo, que el equilibrio óptimo entre frataxina y FDX2 probablemente varía según el tejido y el contexto fisiológico. Se necesitará más trabajo preclínico para entender cómo se controla este equilibrio en las personas y determinar si modular FDX2 es lo suficientemente seguro y efectivo como para justificar ensayos en humanos.
Según Mass General Brigham, el estudio fue apoyado por la Friedreich’s Ataxia Research Alliance, los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU., la Robert A. Welch Foundation, The Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research y la Deutsche Forschungsgemeinschaft, entre otros. Varios autores, incluidos Meisel y Mootha, están listados como inventores en patentes relacionadas con la tecnología y poseen acciones en Falcon Bio, una empresa que desarrolla este enfoque.
